一致性評價大限漸近：受試者管理決定BE試驗成敗

近日，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心(CDE)公布了第一批通過一致性評價的17個品規藥品名單，涉及12個品種7家企業。隨著2018年期限漸近，企業優選品種做一致性評價已成為常態，醫藥行業正迎來BE試驗高峰。

在近日舉行的山西省I期藥物臨床基地建設暨仿製藥一致性評價研討會上，與會者圍繞臨床試驗基地建設與一致性評價工作中各環節展開了討論。山西省食藥監管局藥品注冊處副處長屈靜坦言：“過去國內藥物一期臨床試驗基地建設數量有限，直接導致一致性評價中的關鍵環節‘人體生物等效性研究’成為製約該項工作進展的瓶頸。山西省的藥物一期臨床試驗基地起步較晚，但也正是在仿製藥一致性評價的大戰略下，在2017年新建成了一批一期基地，為山西及全國製藥企業開展生物等效性研究提供方便。”

參與承辦本次會議的北京諾和德美醫藥科技有限公司臨床CRO服務負責人托新權表示：“中國目前大多數已上市的仿製藥與原研藥品在質量和療效上存在不一致現象，需要彌補‘曆史舊賬’。製藥企業須積極進行品種梳理，開展藥學研究，搶占國內BE試驗資源，又快又好地完成仿製藥一致性評價，搶占市場空間，可謂狹路相逢勇者勝。”

臨床基地能力是重中之重

對於仿製藥企業來說，開展一致性評價要實現兩個關鍵目標，即藥學等效性、生物等效性。

北京陽光諾和藥物研究有限公司藥學CMC研究服務負責人劉宇晶指出：“如果兩製劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質量標準，則可以認為它們是藥學等效的。藥學等效不一定意味著生物等效，因為輔料的不同或生產工藝差異等可能會導致藥物溶出或吸收行為的改變。”

而實現了藥學等效性，並不一定能實現生物等效性，托新權介紹：“BE試驗的目標在於，鑒於藥物濃度和治療效果相關，假設在同一受試者，相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能達到相同的藥物濃度，並產生相同的療效，那麽就可以藥代動力學參數作為替代的終點指標來建立等效性。”

北京醫院臨床試驗研究中心I期研究室主任、CDE核查專家史愛欣表示：“合理的仿製藥生物等效性的研究方法是BE成功的關鍵，按照FDA的法規，從‘準確性、敏感性和可複製性’比較來看，以藥代動力學研究方法準確度、精確度和重複性最為良好，效力最高。”

從臨床試驗的角度看，仿製藥一致性評價的難度比創新藥低很多，但在當前仿製藥一致性評價大熱的背景下，開展實驗的費用大幅度上升。據統計，目前每個文號一致性評價的費用大約為700萬～1000萬元。

因此，在仿製藥一致性評價的大背景下，很多省市都把建設I期藥物臨床基地作為重中之重。

北京協和醫院教授、CDE審評專家江驥坦言：“從開展臨床試驗的角度看，需要醫療機構懂得GCP的原則，懂得如何執行臨床試驗方案與懂得如何設計臨床試驗方案，通過質量核查不等於通過技術審評。有質量不等於有水平；有經驗不等於有技術；以前通得過不等於以後也通得過。”

經過722核查風波之後，臨床機構的管理機製發生了大幅度的改變。北京陽光德美醫藥科技有限公司生物藥本檢測服務負責人郝光濤介紹：“雖然從政策和理論上，現在鄉鎮衛生院都可以開展臨床試驗，從能力上也分為多種類型，有的可以做多中心臨床試驗，不做I期和BE；有的既可以做多中心臨床試驗，又做I期和BE；有的隻能做BE，不能做創新藥I期。”

受試者管理決定BE試驗成敗

從臨床基地的情況來看，一致性評價研究難度不大，但受試者招募問題迭出，難度較大。史愛欣指出：“從我們的經驗來看，我們建議企業不要隨便使用招募公司，招募公司存在很多風險，很多招募公司暗示利益。”

招募受試者一直是業內較受關注的話題，畢竟對仿製藥一致性研究，一般的患者沒有積極性，隻能找健康的受試者，在合規管製下，不能用較高的費用吸引受試者，使得招募成為難題。受試者是否按照試驗規範操作，也是令人擔憂的問題。尤其是重複多次參加試驗的問題，很難解決。如果受試者重複參加試驗，有可能造成整個試驗失敗。

天津腫瘤醫院機構辦公室主任、GCP專家閻昭建議：“讓臨床試驗研究機構加入公益性的‘臨床研究數據受試者數據庫’，實現受試者信息聯網查詢，規避受試者重複參加試驗的風險，以提高受試者的依從性和試驗數據的準確性。”

加強受試者管理是仿製藥一致性評價成敗的關鍵，巴西的經驗值得借鑒。江蘇省人民醫院I期藥理基地研究員王璐表示：“從國外開展仿製藥一致性評價的角度看，以巴西為例，根據巴西Brazilian Health Surveillance Agency數據庫中隨機挑選的500例BE試驗設計，在試驗設計良好、功效足夠的前提下，總等效率約為75%。”

一致性評價戰場現火藥味

山西省食藥監局藥品注冊處處長李庭芳介紹：“同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，衛生計生部門在藥品集中采購等方麵不再選用未通過一致性評價的品種。”

托新權表示：“在2018年大限將近的情況下，製藥企業需要走完參比製劑選擇、原研製劑一次性進口、原研製劑質量剖析、原料工藝優化、製劑工藝優化、質量標準修訂、穩定性研究、包材選擇研究、工藝放大、臨床基地遴選、倫理及試驗方案製定、項目檢察及實施、血液樣本檢測、數據統計等完整的一致性評價工作，需要花費至少1年時間，時不我待，對於多數藥企來說，隻能選擇優勢品種，其本身即占有一定的市場份額，通過一致性評價能為市場銷售額帶來實質性的提升。”

在新一輪藥品招標政策中，廣東、江蘇、青海、廣西、河南等地均降低了原研藥質量層次，或將仿製藥一致性評價藥品、首仿藥、規模企業藥品、歐美日上市銷售等藥品與原研藥列入同一質量層次。深圳市在醫院招標層麵對一致性評價品種大開通道，明確規定優先選擇通過國家仿製藥質量和療效一致性評價藥品。

國泰君安證券在研究報告中指出：“我們認為隨著一致性評價的推進，將加速中國製藥工業去產能化，優化市場競爭格局，‘剩’者為王，供給側改革的春天將到來，擁有優秀治療型品種的製藥企業最終會受益於行業變局的結構性機會，製藥行業進入長周期新起點。”

在一致性研究背景下，競爭的火藥味正在變得日益濃厚。例如，揚子江已經完成格列美脲的BE試驗，通過後將衝擊占據90%市場份額的賽諾菲；悅康藥業與博雅生物均已完成二甲雙胍的BE試驗，而目前這個市場82%的份額屬於施貴寶；對於DPP-4抑製劑類降糖藥，國內企業尚未上市，科倫藥業與通化東寶正在進行格列汀類仿製藥研發並積極進行BE試驗。

江蘇亞邦藥業集團亞邦醫藥研究院院長陳再新認為：“仿製藥一致性評價對於藥企來說不僅時間緊、任務重，而且需要投入大量的資金，但是對於提升我國整個仿製藥生產水平及質量是至關重要的。”