近日，“CAR-T 療效可持續 10 年” 頻上醫藥新聞熱搜！CAR-T 療法專家之一 Carl June 教授在《Nature》雜誌上發表了一篇關於 CAR-T 療法的重要論文：導入人工合成的 CAR-T 細胞，可以在無瘤生存 10 年以上的白血病患者外周血中依然被檢測到，而且這些 T 細胞依然保持活性狀態。
數據顯示：Patient 1 在接受 CAR-T 細胞治療後的第 1.4 年，CAR-T 細胞中的 CD4 T 細胞占比就達到了 97.5%；第 3.4 年，占比超過了 99.6%；Patient 2 在接受治療後的 7.2 年，CD4 T 細胞的占比達到了 97.6%！這是一個令人驚訝的發現。表麵 CD4 T 細胞亞群占比和長期生存可能有著密切聯係。這個新的發現將有助於科學家們開發出長期有效的 CAR-T 細胞療法。
研究人員們指出，這一變化表明兩種細胞在治療不同階段的作用：CD8 T 細胞負責殺死癌細胞，CD4 T 細胞負責長期對病情的控製。因此想要長久控製癌症，需要多種不同細胞類型的組合。此外，這些結果也再次證明 CAR-T 細胞可以在人體內長久生存。持續增殖、細胞因子表達、代謝活性等體外反應表明，這些長期存在的 CAR-T 細胞保持功能活躍。這些發現為長期 CAR-T 細胞信號傳導和持久性的性質和功能提供了新的見解。
❖被動免疫療法：通過給宿主輸入能直接殺傷腫瘤的效應細胞和/或抗體的偶聯物以治療腫瘤。當治療因子為細胞時，稱為過繼性免疫療法。被動免疫療法不依賴宿主的免疫功能狀態。
免疫重建小鼠模型
為了解腫瘤的發病機理、腫瘤侵襲與轉移、腫瘤與宿主的關係等，需要建立合適的動物模型。動物腫瘤模型是研究腫瘤發生發展機製的重要手段和工具。而小鼠腫瘤模型的研究，尤其是利用分子生物學手段建立的各種小鼠模型，已經是現在也將是未來進行腫瘤研究的重要方法之一。hjc黄金城現有多種已經驗證過的人源化小鼠
腫瘤模型。
在小鼠中重建人類免疫係統（Humanized Immune System，HIS）通常有三種方法：
❖ 將人的外周血單核細胞 (PBMC) 注射到免疫缺陷小鼠體內進行免疫重建，即 PBL-HIS 模型；此模型隻能重建人的 T 細胞，因此隻能用於評價針對 T 細胞功能的藥物。
❖ 接種人的 CD34+ 造血幹細胞到經過輻照的免疫缺陷小鼠裏進行免疫重建，即CD34+ HSC-HIS 模型；輻照有利於 CD34 細胞在小鼠體內的占位。
❖ 移植胎兒胸腺和胎肝到經過輻照的免疫缺陷小鼠腎包膜下，同時接種人的骨髓造血幹細胞進行免疫重建，即 BLT-HIS 模型。此模型雖然重建效果較好，但材料來源一定程度上受倫理限製，很難批量製備，適合於科學研究，卻不適合於藥物研發所要求的大批量、穩定和可重複要求，因此建模壁壘比較高。
免疫重建小鼠模型的三種方式[3]
hjc黄金城已建立將近300種腫瘤評價模型，同時為創新療法賦能，全麵布局腫瘤免疫療法的評價和研究，已完成 CAR-T，TCR-T，CAR-NK，溶瘤病毒, 抗體（單抗，雙抗，多抗等），siRNA, AAV等免疫療法的模型建立及藥效評價。
❖ PDX模型
人源腫瘤異種移植模型（Patient-Derived Tumor Xenograft，PDX）: 將病人的腫瘤組織直接移植到免疫缺陷鼠而建立的，人源異種移植模型在組織病理學、分子生物學和基因水平上保留了大部分原代腫瘤的特點、具有較好的臨床療效預測性。因而，目前該平台廣泛的應用於新藥開發，尤其是靶點藥物的臨床試驗病人篩選和預測性生物標誌物的研究中。
❖ 人源化腫瘤移植模型
人源化小鼠可以方便的模擬人類的生物學特性，對於臨床前藥效評估模型的建立至關重要，可以為抗體或抗體偶聯物（ADC）等生物技術藥的測試提供合適的藥效模型。
❖ 同種腫瘤移植模型
同源腫瘤移植模型測試模型動物利用其完善的免疫係統對抗癌症的能力及免疫療法的治療作用。hjc黄金城根據客戶的需求提供各種有效的同種腫瘤移植模型，用來檢測藥物的有效性。常規的腫瘤疾病有：乳腺癌、肺癌、結腸癌、腎癌、DLBCL 淋巴瘤等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。
❖ 原位移植腫瘤
異種原位腫瘤移植模型可以在評價藥效時充分考慮腫瘤細胞和其周圍間質間的器官微環境之相互作用並監測腫瘤生長。hjc黄金城為您破除試驗與技術上的壁壘，目前具有成熟的原位移植技術，包括腦部原位移植，肝髒原位移植，肺原位移植，脛骨骨髓腔原位移植，膀胱內原位移植等。
❖ 異種腫瘤移植模型
hjc黄金城根據客戶的需求提供各種有效的異種腫瘤移植模型，用來檢測藥物的有效性。常規的腫瘤疾病有：頭頸、肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等，通過大小鼠、倉鼠等進行動物實驗。hjc黄金城致力於為客戶提供成熟的評估 ADC 體內藥效的腫瘤模型，在 AAALAC認證的環境下完成模型動物的建模和飼養，並以 GLP-like 的高標準完成相關藥效學評價試驗。
總結與展望
腫瘤治療的研究方向是多種藥物聯合治療、多學科交叉整合。應對這些挑戰需要多方麵的共同努力，集中資源加速理解腫瘤和免疫間複雜的相互作用，最終為腫瘤患者製定最優化治療方案，推動腫瘤免疫治療時代的進步。在癌症發病機製及新療法的探索之中，臨床前抗腫瘤藥效評價體係的建立和完善尤為重要和迫切。在腫瘤免疫治療藥物的藥效研究種，實驗設計是多種多樣的。而對腫瘤免疫藥物的藥效評價，由於涉及很多臨床時期的困難，機理複雜，也為藥效評價帶來了一定的難度。但是，如果能夠針對不同的療法和機製選擇合適的藥效評價模型，再加上合理的實驗設計，則可以讓這個艱難的過程事半功倍，取得良好的試驗效果！
參考文獻
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