疫苗的快速開發對於持續的抗新冠病毒至關重要。然而挑戰也一直存在，比如新變體的不斷出現。因此，開發抗病毒療法也是應對 COVID-19 持續威脅的重要方法。輝瑞帕羅韋德 (Paxlovid) 新冠口服藥於2021年底首次上市，直到今年2月，中國國家食品藥品監督管理局官方網站發布了該藥品進口注冊的要聞，並在短期內納入醫保支付體係，一時間轟動斐然。
值得一提的是，針對抗擊新冠藥物的臨床前研發，hjc黄金城一方麵早已建立完善的
mRNA疫苗生物分析技術平台；另一方麵，對於活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，hjc黄金城可提供專業的處方前服務，引領化合物進入後期開發。hjc黄金城的處方前研究團隊具有從事各類化合物研發的豐富經驗，幫助客戶成功推進化合物的早期篩選。
由嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 全球爆發已成為全球大流行 3 年多。隨著疾病的進展，COVID-19 患者表現出多種廣泛的症狀。常見的輕中度症狀包括發燒、幹咳、疲勞、嗅覺喪失和腹瀉。在嚴重及危急時刻，患者可能會出現急性呼吸窘迫綜合征等肺部症狀。患有高血壓、肥胖和糖尿病等既往疾病的患者會表現出更高的疾病進展風險和更低的存活率。與女性相比，感染 COVID-19 的男性免疫力較低，死亡率較高。這可能歸因於決定性別的基因表達、染色體和/或激素。當 COVID-19 進展到嚴重階段時，血漿中炎症相關因子的水平顯著升高，包括 IL-1、IL-6、IL-7、G-CSF、IP-10、MCP1、MIP1α 和 TNFα，從而導致細胞因子風暴。研究表明，細胞因子風暴與肺損傷、多器官衰竭和嚴重 COVID-19 病例的不良預後直接相關。
處於不同階段的 COVID-19 療法[1]
新冠口服藥研發進展
疫苗與口服新冠治療藥物是對付新冠病毒的重要方法，也是減少新冠感染死亡的有力武器。目前已經驗證的靶點主要為3CL蛋白酶 (3CLpro) 和RNA聚合酶 (RdRp)。3CL 蛋白酶抑製劑中熱門的如輝瑞的 Paxlovid、鹽野義的 S-217622 等。
新冠口服藥物管線
帕羅韋德 Paxlovid
帕羅韋德 (Paxlovid) 是輝瑞的一種口服小分子新冠病毒治療藥物，以兩片奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 和一片利托那韋 (Ritonavir) 的組合包裝進行給藥。口服 Paxlovid 可使住院和死亡率降低~90%。
奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一種 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 抑製劑，抑製 SARS-CoV-2 蛋白以阻止病毒複製。利托那韋 (Ritonavir) 是一種細胞色素酶 CYP3A4 抑製劑，可降低 PF-07321332 的代謝，使 PF-07321332 在較高濃度下在體內停留更長時間，提高其治療濃度。
Paxlovid 可用於治療發病 5 天以內的輕型和普通型且伴有進展為重症高風險因素的成人及 12 歲以上體重大於 40kg 的青少年 (我國國家衛健委將適應人群調整為隻用於成人)。對於成人而言，五項相關指標包括：低氧血症活呼吸窘迫進行性加重、組織氧合指標惡化或乳酸進行升高、胸部影像學顯示肺部病變明顯進展等。對兒童而言，有呼吸頻率增快、精神反應差、嗜睡，有基礎疾病等六項指標。
Paxlovid的快速推進
2020年3月13日，Dafydd R Owen 等人啟動蛋白酶抑製劑項目
2020年7月22日，首次合成 Nirmatrelvir (PF-07321332)
2021年3月23日，啟動 I 期臨床試驗
2021年9月2日，啟動 II/III 期臨床試驗
2021年12月9日，完成 III 期臨床試驗
2021年12月22日，FDA 緊急批準
2022年2月11日，NMPA 緊急批準
2022年3月9日，簽訂商業協議
2022年3月15日，國家衛健委將其加入到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》
2022年3月16日深夜，兩萬盒運抵浦東機場
2022年3月18日，兩小時完成清關
2022年3月20日，到達長春，立即送往抗疫前線
2022年3月22日，國家醫保局將輝瑞新冠口服藥納入醫保支付範圍
3CL蛋白酶
SARS-CoV-2 產生兩種多聚蛋白，pp1a 和 pp1ab，它們由兩種病毒編碼的半胱氨酸蛋白酶加工，主要蛋白酶為 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 和木瓜蛋白酶樣蛋白酶。其他冠狀病毒的誘變實驗表明， 3CLpro 的活性對於病毒複製至關重要。3CLpro 在超過 10 個連接處蛋白水解處理病毒 p1a/p1ab 蛋白，以生成一係列對病毒複製和轉錄至關重要的非結構蛋白，包括 RdRp、解旋酶和 3CLpro 本身。蛋白酶在病毒複製中的基本功能重要性導致蛋白酶抑製劑在對抗多種病毒方麵的臨床成功。使 3CLpro 成為有吸引力的抗病毒藥物靶點。
Nirmatrelvir (PF-07321332)
奈瑪特韋 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一種 3CLpro 抑製劑，對 SARS-CoV-2 和其他冠狀病毒具有有效的體外抗病毒活性。通過對接和分子動力學模擬證明了PF-07321332 與冠狀病毒 3CLpro 的結合機製。研究配體-蛋白質相互作用的動態行為發現 PF-07321332 通過與 3CLpro 的催化二元殘基 His41-Cys145 相互作用顯示出更強的結合。這項研究將有助於開發和優化特異性更強的化合物來對抗冠狀病毒疾病。
Dafydd R Owen 等人報道了 PF-07321332 的發現和表征，PF-07321332 可針對參與病毒複製的多蛋白裂解的主要蛋白酶。PF-07321332 是一種口服生物可利用的 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑製劑，具有體外抗病毒活性和出色的脫靶選擇性和體內安全性。PF-07321332 可口服給藥，具有良好的選擇性和安全性，並可防止小鼠模型感染。在 I期臨床試驗中，體外研究結果表明 PF-07321332 達到了預期抑製病毒的濃度。PF-07321332 還抑製其他冠狀病毒，包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 (SARS-COV-1) 和中東呼吸綜合征冠狀病毒 (MERS-CoV)，並可能成為抵禦未來病毒威脅的武器庫。
PF-07321332 可有效降低小鼠肺中的 SARS-CoV-2 MA10 病毒載量。研究人員在小鼠 SARS-CoV-2 MA10 模型中評估了 PF-07321332 的體內抗病毒效果。使用 SARS-CoV-2 MA10 鼻內感染 BALB/c 小鼠，導致 10 周齡小鼠體重減輕約 10%。在感染 SARS-CoV-2 MA10 後，與對照組小鼠相比，使用 PF-07321332 (劑量為 300 和 1000 mg/kg，每天兩次) 治療的小鼠體重減輕。感染後 4 天處死小鼠並通過 CCID50 檢測評估肺部病毒滴度。對照組的感染動物在肺部有強烈感染 (平均滴度為 log10 4.93±0.140 CCID50/mL SARS-CoV-2 MA10)，而用 PF-07321332 治療的小鼠中病毒顯著降低 (300 和 1000 mg/kg PF-07321332 治療組的平均病毒滴度分別為 log10 3.53±0.187 和 log10 3.02± 0.423 CCID50/mL)。
PF-07321332在動物模型中有效[2]
總結與展望
Paxlovid 作為口服新冠肺炎治療新藥，在臨床研究中表現優秀，使新冠肺炎患者的住院或死亡風險降低 ~90%，同時具有不易耐藥、對變異株有效等優勢，被認為是改變目前疫情防控策略的治療方法。目前中國已附條件批準 Paxlovid 的進口注冊，作為一種能改變新冠肺炎疫情防控策略的藥物。
由嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒 2型 (SARS-CoV-2) 引發的新型冠狀病毒肺炎疫情，給人類健康帶來前所未有的威脅，也給全世界敲響了警鍾。除疫苗外，抗病毒療法是醫療保健應對新冠病毒肺炎持續威脅的重要組成部分。對於活性藥物成分或具有成藥性的候選化合物，hjc黄金城可提供專業的處方前服務，引領化合物進入後期開發。hjc黄金城的處方前研究團隊具有從事各類化合物研發的豐富經驗，幫助客戶成功推進化合物的早期篩選。
參考文獻：
[1] Jieya Wu, et al. Prospective:Evolution of Chinese Medicine to Treat COVID-19 Patients in China. Front Pharmacol. 2021 Feb25;11:615287.
[2] Dafydd R Owen, et al. An oralSARS-CoV-2 Mpro inhibitorclinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec24;374(6575):1586-1593.
[3] Bilal Ahmad, et al. Exploring theBinding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor throughMolecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. Int J Mol Sci. 2021 Aug24;22(17):9124.
[4] Britton Boras, et al. Preclinicalcharacterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for thepotential treatment of COVID19. Nat Commun. 2021 Oct18;12(1):6055.
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