重複給藥毒性試驗

hjc黄金城在藥物安全性評價方麵有專業的團隊和實戰經驗，可提供高質量的數據和快速的周轉期以支持各項藥物安全評價研究。毒理學研究可按照非GLP或者GLP標準執行。我們的研究平台已被評為上海研發公共服務平台。

服務項目

• 單次給藥毒性試驗（齧齒類和非齧齒類）

• 反複給藥毒性試驗（齧齒類和非齧齒類）

• 安全藥理試驗：中樞神經係統研究、心血管係統（犬和猴的遙測和非遙測技術）、呼吸係統、hERG

• 遺傳毒性試驗

• 生殖毒性試驗[生育力與早期胚胎發育毒性試驗(生殖I段)、胚胎-胎仔發育毒性試驗（生殖II段）]

• 免疫原性試驗

• 毒代動力學

• 局部毒性試驗（溶血、過敏、刺激性試驗）

• 新給藥技術的毒理試驗：吸入毒理

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重複給藥毒性試驗/長期毒性試驗

重複給藥毒性試驗（長期毒性試驗），即新藥完成主要藥效學和急性毒性試驗，確認有進一步研究價值後，進行的重複給藥毒性試驗，觀察藥物對動物的毒性反應。 長期毒性試驗是在一段時間（給藥時間的長短根據該藥擬臨床應用的情況決定，一般1個月以上）內通過連續反複多次給藥，觀察實驗動物出現的毒性反應、血液學、血液生化及病理學的改變，分析劑量毒性效應的關係，主要靶器官，毒性反應的性質和程度，毒性反應的可逆性，動物的耐受量，無毒反應劑量，毒性反應劑量 及安全範圍等；還可以了解產生毒性反應的時間，達峰時間，持續時間；是否有遲發性毒性反應，是否有蓄積毒性，是否有耐受性等等。
長期毒性試驗是藥物安全評價的主要內容之一，是能否過渡到臨床試用的主要依據。對推測臨床試驗的起始劑量和安全劑量範圍，提示臨床試驗重點監測指標，臨床試驗藥物中毒的解毒具有重要意義。
 

主要研究內容：

長期毒性試驗（重複給藥毒性試驗）是藥物非臨床安全性評價的核心內容，它與急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯係，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環節。在藥物開發的過程中，長期毒性試驗的目的是通過重複給藥的動物試驗表征受試物的毒性作用，預測其可能對人體產生的不良反應，降低臨床試驗受試者和藥品上市後使用人群的用藥風險。具體包括以下五個方麵：

①預測受試物可能引起的臨床不良反應，包括不良反應的性質、程度、劑量－反應關係和時間－反應關係、可逆性等；

②判斷受試物反複給藥的毒性靶器官或靶組織；

③推測臨床試驗的起始劑量和重複用藥的安全劑量範圍；

④提示臨床試驗中需重點監測的指標；

⑤還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考。

必須強調的是，長期毒性試驗的最終目的是為臨床試驗和臨床用藥服務。本指導原則旨在為長期毒性試驗提供技術參考，同時也希望能夠對藥品的技術審評工作提供幫助，促進藥品審評機構與藥品注冊申請人之間就長期毒性試驗達成更為廣泛的共識。 本指導原則為化學藥物長期毒性試驗的一般性原則，僅代表目前對於長期毒性試驗的基本認識，其中的內容不完全是進行藥物長期毒性試驗時必須完成的內容。具體藥物的長期毒性試驗應在本指導原則的基礎上，根據藥物的自身特點製訂試驗方案。

重複給藥毒性試驗的主要目的是NOAEL值。推薦用於支持人臨床試驗的臨床前安全性評價試驗的給藥周期在ICH M3、ICH SA、ICH S6(R1)/ICH M3(R2)中有較詳細的說明。重複給藥毒性試驗在兩個動物品種（一個是齧齒類動物）的最短給藥時間2~4周，此試驗周期將支持為期2周內的I期臨床試驗（人體藥理學）和II期臨床試驗（治療作用初步評價階段）；超過2周的臨床試驗，需要分別由1、3或者6個月的毒性試驗給予支持；6個月的齧齒類動物和長期的非齧齒類動物試驗支持鯧魚6個月的臨床試驗。

（一）亞急性毒性試驗（2~4周）

重複給藥毒性試驗的期限通常與I期臨床試驗的期限、觀察指標和擬定的給藥周期有關。對於一些臨床適應症，2周的試驗足以支持I期臨床試驗。然而，對於大多數的供試品，給藥多餘1次的臨床試驗必須由4周的毒性試驗來提供充分的安全性信息。動物毒性試驗的期限應該等於或者超過人體臨床試驗期限，直至達到所推薦的臨床前重複毒性試驗的最長期限。對於已經進行的急性（單次給藥）和1~2周（確定劑量範圍的研究）試驗來說，通常下一步要進行的4周重複給藥毒性試驗。因此，4周試驗旨在為候選藥物豐富毒性數據。當經過較長時間的給藥，這些試驗應通過得到MTD和確定NOAEL值來進一步地描述毒性特征。
一般2~4周試驗通過臨床症狀、體重和飼料消耗量、臨床病理學、血液學和組織病理學參數等進行評價。試驗還需要設置恢複期，以觀察毒性反應是否可逆或者是否有可能恢複。恢複期動物應該包含在主試驗組內，並且給藥劑量等與其他試驗動物一樣。給藥途徑應與擬定的臨床給藥途徑相同，給藥方案應取決於供試品的藥效學特性。毒性評價主試驗動物數量一般每組每個性別至少10隻動物。由於增加了給藥次數，試驗一般還需進行伴隨的毒代動力學分析，動物數量取決於可接受的血液采樣體積、采樣次數以及采樣時間，需要考慮避免因生理功能的改變對所分析生物學數據產生的潛在影響。

（二）亞慢性毒性試驗（13周）

對於13周重複給藥毒性試驗，齧齒類動物一般要求每組每個性別15~30隻動物，還包括額外進行毒代動力學分析的動物。毒代動力學樣品的采集至少包括給藥開始時、給藥中期和給藥結束時。可以將毒代分析的動物分配至恢複期，以評價所有發現的有害反應的可逆性。一般的實驗設計是每組每個性別設20隻動物，在給藥中期屍檢單性別各5隻動物，給藥期結束時屍檢單性別各10隻動物，存活動物進入恢複期。

對於非齧齒類動物來說，犬和非靈長類動物是13周重複給藥毒性試驗中使用最多的兩個動物品種。13周非齧齒類動物試驗的設計與齧齒類動物試驗的主要差別在於每組動物數量和毒代動力學分析采樣。非齧齒類動物13周試驗每組每個性別一般4-5隻動物。如果設恢複期，則恢複期每組每個性別設1~2隻動物。如果試驗中任何組別中有動物出現死亡，則減少相應組別恢複期的動物數量，並且與主試驗一起進行評價。在齧齒類動物和非齧齒類動物試驗中，毒理學評價參數與2~4周毒性試驗大體相同。13周重複給藥毒性試驗不僅用於支持給藥周期相應延長的臨床試驗，而且可用於製定慢性試驗的劑量參考。這些試驗建立了長期暴露的毒理學數據和毒代動力學數據，對於評價延長給藥周期的人體潛在毒性起著關鍵性作用。

（三）慢性毒性試驗（6~12個月）

在ICH成立之前，對慢性毒性試驗的管理在美國、日本和歐盟是不同的。美國和日本要求12個月，歐洲要求6個月，以覆蓋3個月試驗和2年的致癌性試驗之間的中間時期。結果是許多醫藥公司實施齧齒類動物和非齧齒類動物2個慢性重複給藥試驗，一個是為期6個月以支持各種臨床試驗，一個是為期12個月支持在美國與日本上市。經過這些重複給藥毒性試驗資料庫的漫長評價後，ICH S4建議慢性毒性試驗應該從為期12個月的齧齒類動物試驗減少至6個月，12個月的非齧齒類動物試驗減少至9個月。在齧齒類動物和非齧齒類動物實驗中，使用的動物數量和毒理學評價參數與13周毒性試驗大體相同。