世界肺炎日 | 肺炎支原體高發季，聚焦吸入製劑藥物臨床前研究

“多地醫院肺炎支原體感染患者明顯！”
“肺炎支原體感染“大年”來了！”
“肺炎支原體、流感納入上海市兒童醫院診前化驗項目。”
……
近期，關於肺炎支原體感染的話題頻頻登榜熱搜。全國許多地方都有新聞報道稱出現了因肺炎支原體感染而就診的“高峰”，尤其是兒童。

肺炎支原體
肺炎支原體是一種大小介於細菌和病毒之間的微生物。肺炎支原體引起的肺炎是我國5歲及以上兒童最主要的社區獲得性肺炎。占住院兒童社區獲得性肺炎的10%-40%。每隔3-8年發生一次地區性大流行。

hjc黄金城吸入製劑研發服務平台，助力肺炎新藥研發

2023年11月12日，是第十五個“世界肺炎日”。肺炎是全世界兒童因感染導致死亡的主要原因^[1]，也是我國5歲以下兒童死亡的第二位原因。此外，肺部感染也是全球第三大致死疾病，僅次於心腦血管疾病^[2]。

霧化治療可以減輕氣道炎症反應、改善呼吸困難、緩解咳嗽及喘息症狀，是肺炎綜合治療的重要組成部分^[3]。

霧化吸入療法優勢

（1）直接作用於肺部，不經肝髒直接進入體循環，避免了肝髒首過效應。

（2）用藥後患者在最短的時間將藥物吸收，見效快。

（3）減少兒童的疼痛感，且不需要吞咽，兒童依從性更高。

（4）局部用藥大大降低了用藥劑量，降低了副反應，提高了用藥安全性。

（5）藥物首先富集在肺部，對肺部及呼吸係統有關疾病的治療效果更加明顯。

目前，霧化吸入療法在兒童呼吸道疾病的管理中起著重要的作用，已成為兒童尤其是學齡前兒童呼吸治療的主要手段之一^[3]，也是呼吸係統相關疾病重要的治療手段^[4]。

隨著國內外藥物研發力度的逐漸加大，霧化吸入療法正在越來越多地被探索和挖掘，吸入製劑也不再限於治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等傳統呼吸道疾病，還可用於治療心血管疾病（冠心病、心絞痛等）、腦血管疾病（中風、腦梗、偏痛等）、內分泌性疾病（糖尿病等）、鎮痛、神經係統疾病等。

國際市場三分天下

百億吸入製劑壁壘高築

近年來，日益嚴重的大氣汙染、吸煙人群高居不下、人口老齡化等因素，使得各種呼吸係統疾病的發病率有增無減。全球呼吸係統疾病治療藥物市場規模從2017 年的 809 億美元增長至 2021 年的 945 億美元，年複合增長率為 4.0%。預計到 2025 年，全球呼吸係統疾病治療藥物市場規模增長至 1,250 億美元，並預計於 2030 年增長至 1,561 億美元。

全球藥物市場規模按治療領域劃分，2017-2030E（數據來源：弗若斯特沙利文分析）

在中國，2021年呼吸係統治療藥物市場規模達到 751 億元。受宏觀經濟波動影響，2020年呼吸係統治療藥物市場規模下降，從2021 年起市場規模逐漸回升，預計到 2030年增長至 1,216 億元。
中國藥物市場規模按治療領域劃分，2017-2030E（數據來源：弗若斯特沙利文分析）

吸入製劑作為呼吸係統疾病重要的治療藥物，市場需求不斷增長，行業得到快速發展。據統計，2022年全球吸入製劑行業市場規模約為567.3億美元，同比增長5.49%，其中氣霧劑占32.8%、粉霧劑占44.6%、霧化溶液占22.6%^[5]。2022年中國吸入製劑行業市場規模約為420.1億元，同比增長9.86%，國內市場發展速度快於全球。

但吸入製劑集藥物學、吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表麵科學和吸入器設計加工等多種技術一體，在研發成本，技術，生產和審批等環節壁壘較高，仿製難度大，導致我國吸入製劑市場長期被阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰三家跨國藥企壟斷，國產化率不足10%，但這意味著市場前景廣闊。

爭霸吸入製劑江湖

國產替代大幕已然開啟

近年來，隨著舒利迭、普米克令舒等產品專利陸續過期，國產藥企創新實力的提升，以及集采等政策的推進，吸入製劑國產替代大幕已然開啟。正大天晴、恒瑞醫藥、健康元、長風藥業等多家企業涉足吸入製劑的仿製藥研究，國產吸入製劑如雨後春筍般湧現。僅在過去的10月，中國吸入製劑領域捷報頻傳！

10月10日，惠泰生物自主研發的首創新藥吸入式HTPEP-001獲國家藥監局臨床許可，用於治療進行性纖維化間質性肺疾病（PF-ILD）。

10月12日，四川普銳特藥業的沙美特羅替卡鬆吸入粉霧劑以仿製4類報產獲受理。截至目前，四川普銳特藥業已有7款吸入劑產品獲批，此外，還有5款報產在審。

10月16日，安科生物AK1012吸入用溶液獲得藥品注冊申請受理。AK1012吸入用溶液是基於人幹擾素α2b注射液研發的一款吸入液體製劑，擬用於治療呼吸道合胞病毒引起的兒童下呼吸道感染。

10月25日，華納藥廠收到國家藥品監督管理局核準簽發的吸入用異丙托溴銨溶液《藥品注冊證書》，視同通過一致性評價。10月31日，華納藥廠再次公告，收到國家藥品監督管理局核準簽發的鹽酸左沙丁胺醇霧化吸入溶液《藥品注冊證書》，視同通過一致性評價……

隨著國內藥企紛紛發力布局，國產吸入製劑產品不斷研發並上市，將進一步打破國內市場由進口壟斷的供給格局，加速國產替代的進程。

hjc黄金城作為國內少有的一站式生物醫藥臨床前研發服務平台，在這場進程中積極構建【hjc黄金城吸入製劑研發服務平台】，可為吸入製劑提供吸入藥物製劑研發、生產、質量研究、吸入藥效模型、安全性評價（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理）等服務。目前，hjc黄金城已成功助力多款吸入製劑藥物獲批臨床。

吸入製劑類型

吸入製劑具體包括吸入粉霧劑（Dry Powder Inhaler，DPI），霧化吸入劑（吸入液體製劑，Nebulizer），吸入氣霧劑（Meter Dose Inhaler，MDI）。

吸入粉霧劑（DPI）：係指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合後，采用特製的幹粉吸入裝置，由患者吸人霧化藥物至肺部的製劑，分為膠囊型、泡囊型或貯庫型。

霧化吸入劑（Nebulizer）：係指通過連續或定量霧化器產生供吸人用氣溶膠的溶液、混懸液和乳液的製劑，該類產品需要通過霧化裝置才能完成給藥。

吸入氣霧劑（MDI）：係指藥物與合適拋射劑共同裝封於具有定量閥門係統和一定壓力的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力，將內容物呈霧狀物噴出，用於肺部吸人的製劑。

吸入製劑質量研究

根據目標產品的質量概況（QTPP）確立製劑的關鍵質量屬性（CQA），針對性地進行研究。吸入液體製劑的CQA 通常包括但不限於以下研究：性狀、溶液的澄清度和顏色、pH值、滲透壓摩爾濃度、有關物質、無菌、裝量/裝量差異、含量、遞送速率和遞送總量、APSD/微細粒子劑量等項目；吸入混懸液還應進行霧滴粒徑分布、原料藥晶型、粒子形態、粒度和粒度分布、沉降體積比/分散時間等研究；吸入用粉末還應進行複溶時間的研究。

微細粒子劑量(吸入溶液)

研究表明不同原理、不同型號的霧化器之間，空氣動力學粒徑分布有較大差異。

采用相同的霧化器，自製製劑和參比製劑分布基本一致。

hjc黄金城配有COPLEY公司的新一代藥用撞擊器（NGI）、COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模擬器、德國新帕泰克激光粒度儀等設備，可滿足各類吸入製劑的質量研究和體外評估。

吸入製劑安全性評價

按照口鼻吸入暴露的動物種類不同，hjc黄金城具備小動物口鼻吸入暴露係統（適用於小鼠、大鼠、豚鼠等）、犬口鼻暴露係統（適用於比格犬）、猴子口鼻暴露係統（適用於靈長類動物）和其他口鼻暴露係統：如氣管內的滴注法、壓縮噴霧器吸入、微型霧化器空氣管吸入給藥安全性評價平台。

目前，hjc黄金城已建立吸入給藥的整套技術，包括：鼻腔滴注給藥、氣管內滴注給藥、氣管內幹粉或液體霧化給藥、口鼻暴露給藥等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5個種屬給藥。hjc黄金城遵從歐盟OECD（GUIDANCE DOCUMENT ON INHALATION TOXICITY STUDIES）指導原則，滿足Acute Inhalation Toxicity（急性吸入毒理試驗）、Inhalation Toxicity 28-day Study (28天吸入毒理試驗)、Inhalation Toxicity 90-day Study (90天吸入毒理試驗)，最長給藥時間達到4小時，在試驗期間采集氣溶膠濃度和粒徑。並且，hjc黄金城在粉末製劑和液體製劑口鼻暴露係統有豐富的試驗經驗。

hjc黄金城可提供整套吸入製劑安全性評價，包括：藥代試驗；組織分布試驗；急性毒性試驗；28天重複給藥毒性試驗；90天重複給藥毒性試驗刺激性試驗；過敏性等試驗。

吸入製劑藥代和毒理試驗

肺部吸入製劑的藥代動力學^[6]

由於吸入藥物的特殊性，口服和靜脈藥物等可提前配製製劑進行給藥，吸入藥物在氣溶膠發生過程中，氣溶膠濃度、粒徑和粒徑分布會有所波動，所以需要對劑量和粒徑進行充分的測定，在動物的給藥過程中定期檢測氣溶膠濃度從而獲得給藥劑量，在一個給藥周期中，定期檢測氣溶膠濃度頻率非常高。

同時粒徑和粒徑分布的檢測在吸入給藥毒性試驗中非常重要，吸入給藥對產生氣溶膠的粒徑要求非常嚴格，過大或者過小的粒徑都不滿足要求，通常需要將粒徑大小控製在1到4微米之間，保證抵達相關的肺部沉積部位。

hjc黄金城可提供完整的吸入製劑安全性評價（藥代、毒代、安全藥理、一般毒理、生殖毒理），並在多年研發吸入製劑中已經積累了很多的經驗，在試驗前會對粒徑大小、,濃度、氣溶膠的產生進行初步摸索。實驗過程中定期進行氣溶膠濃度檢測、溫濕度檢測、氧氣/二氧化碳檢測和粒徑檢測，實驗過程中檢測點多，頻率高。吸入給藥過程中實時監測動物的狀態，實驗後會對動物進行詳細的臨床觀察，進行大體解剖、可對呼吸係統各個組織進行組織病理評價等。

近年來，隨著吸入製劑市場的擴大和人們對呼吸道及其生理結構認識的不斷加深，不同劑型的不斷更新發展，以及藥物作用機製的不斷明確，吸入給藥係統也取得了長足的發展，但國產吸入製劑代替之路依然任重道遠。hjc黄金城將持續深耕吸入製劑技術創新，助力更多創新吸入製劑研發！