透過一顆布洛芬，瞄準化學合成！

最近醫藥圈最火的頂流當屬輝瑞新冠特效藥帕羅韋德(Paxlovid)和國民神藥布洛芬(Ibuprofen)。之前我們詳細給大家介紹過“通往抗新冠的特效航道——帕羅韋德”（點擊了解）。今天我們來聊聊布洛芬這位長青藥的合成和作用機製！近期的布洛芬那可謂是一粒難求，一躍成為響當當的硬通貨。

布洛芬

布洛芬，分子式C13H18O2，化學名為2-(4-Isobutylphenyl)propanoic acid。布洛芬是一種常用的非甾體類抗炎藥 (NSAID)，通過抑製環氧化酶，減少前列腺素的合成，產生鎮痛、抗炎作用；通過下丘腦體溫調節中樞而起解熱作用。布洛芬通常耐受性良好，一般不會引起臨床上明顯的嚴重急性肝損傷。

布洛芬化學結構

布洛芬適應症

口服給藥：用於減輕輕度至中度疼痛，如關節痛，神經痛，肌肉痛，偏頭痛，頭痛，痛經，牙痛，也可用於減輕普通感冒或流行性感冒引起的發熱。

注射給藥：用於解熱和鎮痛治療：治療輕至中度疼痛，作為阿片類鎮痛藥的輔助用於治療中至重度疼痛；發熱的退熱治療。

布洛芬作用機製

布洛芬是一種非對映異構的手性藥物，包含R-布洛芬和S-布洛芬。藥代動力學研究表明藥物的大部分藥理活性形式是由其 S-對映體貢獻的，因為它會抑製前列腺素的合成。在 20 世紀 70 年代初期至中期，首次報道了無活性 R-對映異構體通過單向酶促轉化為活性S-對映異構體。大約 40-60% 的R-對映異構體在肝髒中代謝為S-布洛芬形式。其抗炎作用是由於S-布洛芬對環氧合酶 (COX) 具有抑製活性，COX負責前列腺素的合成，並在炎症反應加劇介導的神經元死亡中發揮重要作用。布洛芬抑製 COX，減少一氧化氮 (NO) 的產生並激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPAR-γ)。

布洛芬作用機製[1]

布洛芬化學合成

布洛芬於 1961 年由 Boots Pure Chemical Company 首次獲得專利，並於 1984 年被批準為非處方藥。自問世以來，布洛芬一直以 Advil® 和 Motrin® 等多個品牌銷售。布洛芬的合成是從異丁基苯開始的。合成過程包括 Friedel-Crafts 酰基化、還原、氯化物取代和 Grignard 反應。 然後通過 IR 和 1 H NMR 光譜分析每個步驟的產物，並通過熔點的測定分析確認最終產物。

1992 年，BHC 公司開發了一種新的可持續合成方法，將合成步驟減半。第一步使用無水氟化氫作為催化劑和溶劑，然後將其回收再利用。此外，BHC 方法背後的真正亮點在於降低了不需要的廢物和雜質，隻產生一個水分子作為副產品，正是這一點促成了真正的綠色合成。

布洛芬的化學合成[2]

2009年，Florida State University 的Andrew R. Bogdan等人使用微型反應器合成布洛芬。微型反應器是在微通道或窄孔管中進行更安全、更高效、更具選擇性的化學轉化。使用異丁基苯和丙酸為原料，反應總時間約為10分鍾，粗產率為 68%，重結晶後產率為 51% (通過 GC 和 NMR 分析純度為 99%)。

布洛芬連續合成工藝[3]

2014年，Massachusetts Institute of Technology (MIT)的David R. Snead, 博士和Timothy F. Jamison教授以異丁苯和丙酰氯為原料，進行多步連續化反應。從起始原料到得到目標化合物，在三分鍾的總時間內，布洛芬從其基本結構單元組裝而成，每一步的平均產率超過 90%。

布洛芬連續合成工藝[4]