siRNA藥物臨床前研發常見難點解析

近年來，隨著首款siRNA藥物的成功上市，市場規模已從2018年的1200萬美元迅速攀升至2023年的16億美元，並預計在2024年將達到30億美元。這一顯著增長不僅反映了siRNA藥物在醫藥領域的巨大潛力，也預示著未來將有更多創新藥物湧現。盡管siRNA藥物研發前景廣闊，但仍麵臨諸多挑戰。如何提高藥物的遞送效率、降低脫靶效應以及開發更多針對常見疾病的siRNA藥物，仍是科研人員需要不斷探索和創新的方向。

為此，hjc黄金城雲講堂特別邀請了生物部高級研究員李恒博士，為大家深入解答關於siRNA臨床前研究的常見疑問，並分享最新的研究進展和解決方案。點擊鏈接“/video/sirna-drug-design.shtml”，回顧hjc黄金城生物部高級研究員李恒博士全場直播《解碼siRNA：藥物設計優化策略與體外藥效評價精講》。

Q：因為提到siRNA需要經過化學修飾和遞送係統修飾才能發揮作用，那麽在前期的篩選中是不是就需要進行siRNA的修飾？

李恒博士：在siRNA藥物的前期篩選階段，通常不需要進行化學修飾。我們一般使用未修飾的裸鏈進行篩選，因為這樣可以避免修飾不當導致的敲除效率下降，增加篩選失敗的風險。裸鏈雖然相對不穩定，我們可以在3’末端加上dTdT增加穩定性，這在初期篩選中已足夠。首先確定一個藥效優異的裸序列之後，我們可以在此基礎上進行不同的修飾，然後再驗證哪種方法能夠保證其活性。修飾通常不影響siRNA的活性，但能顯著提高其穩定性。

Q：在細胞中轉染siRNA7天之後是否還能檢測到基因的敲低？

李恒博士：一般情況下，我們在轉染後48-72小時就能夠檢測到基因表達的顯著下降。對於7天後是否還能檢測到敲低效果，這可能需要通過實驗來進行測試。因為隨著時間推移，未經修飾的siRNA可能會被細胞代謝掉。對於長期效果，需要進一步實驗驗證，但一般認為7天後敲低效果可能會有所減弱。

Q：體外活性檢測時，為什麽需要檢測對別的物種比如大小鼠、狗等的靶序列抑製作用？

李恒博士：這主要是考慮種屬特異性的問題以及體內藥效動物模型的選擇。從種屬特異性而言，人和猴的基因高度同源，因此可以通過猴子進行體內活性評價。但猴子價格昂貴，不可能在早期藥物篩選時就使用。所以，如果我們設計的siRNA的靶序列在小鼠中有效，就可以利用小鼠模型進行活性評價，這樣大大降低了前期的研發成本。同時，檢測不同物種的靶序列抑製作用也是為了確保我們的藥物在不同動物模型中都有良好的活性表現。

在新藥研發的臨床前研究階段，如果您有任何不解之處，或者對某個專題有深入研究的興趣，請隨時給我們留言提出您的問題和寶貴意見。hjc黄金城將全力支持，與您攜手共進，在新藥研發的道路上一起探索前行。