調釋製劑的生物等效性試驗指導原則

     hjc黄金城一致性評價服務內容

        （1）自製產品與原研品的質量全麵對比

            ● 四條溶出曲線的比對

            ● 穩定性的比對：有關物質、含量、聚合物、異構體等

            ● 影響因素：溶出度、有關物質、含量、聚合物、異構體等

            ● 長期和加速條件

        （2）處方工藝改進

            ● 處方優化

            ● 工藝改進

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        開發調釋劑型的理由是，藥物或代謝物的藥理學、毒理學響應與係統暴露之間存在相關性。因此在大多數情況下，調釋製劑的目標是藥物或代謝物達到與普通製劑相似的總暴露（AUC）。這並不必然意味著給予相同的標示劑量（調釋製劑可能有不同的生物利用度）。

    1.1 調釋製劑的生物利用度試驗

       為了表征調釋製劑的體內行為，可通過生物利用度試驗考察吸收的速度和程度、藥物濃度的波動、藥物製劑引起的藥動學變異、劑量比例關係、影響調釋藥物製劑的因素以及釋放特征的意外風險（例如劑量突釋）。這些試驗主要是測定活性物質或代謝物的濃度。參比製劑為已經上市的相同活性成份的普通製劑。上述研究既可以在健康誌願者，也可以在患者進行。在多次給藥試驗時，應證明已經達到穩態。

1.1.1 吸收的速度和程度以及藥物濃度的波動

          需要進行單次和多次給藥的藥動學試驗，通過與普通製劑比較，來評價調釋製劑藥物吸收的速度與程度。藥物波動研究應在多次給藥達穩態後進行。通過比較研究，來證實調釋製劑具有符合要求的釋放特性，通過與普通製劑比較，其峰、穀濃度波動較低或與之相似，並具有相似的藥物暴露量。在該研究中，主要觀察的藥動學參數為AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血藥濃度波動的參數 Cmax/Cmin等。

1.1.2 藥動學參數的變異性

          通過個體間藥動學參數分析，來比較調釋製劑與普通劑間藥動學參數的變異。調釋製劑在個體間的藥動學參數的變異一般不應超過普通製劑個體間的變異。也可以通過重複測量達穩態時的濃度曲線，或再次重複單次給藥，來評價個體內藥動學參數的變異。

1.1.3 劑量效應一致性
      當有多個規格時，應進行劑量效應一致性研究。應該根據藥物的藥動學特性，提供必要的數據。如果藥物呈線性藥動學特征，必需確定調釋製劑的一個劑量水平在多次給藥後的藥物總暴露量與普通製劑近似。如果藥物在治療血漿濃度範圍內呈非線性藥動學特征，則有必要在多次給藥條件，進行調釋製劑和普通製劑最高劑量和最低劑量的比較。此外，在所有情況下，調釋釋劑所有規格的劑量與效應一致性都應充分說明。

    1.2. 影響調釋特性的因素

        主藥相同的不同調釋製劑可能與食物相互作用不同。因此，出於安全性和有效性考慮，應進行食物對口服調釋製劑生物利用度影響的觀察。進行食物對藥物生物利用度影響的最佳試驗條件，是在進食預定的高脂飲食後立即服藥。評價參數除 AUC 和 Cmax 外，還建議進行調釋性質的比較。如果發現食物有顯著影響，則申請者應提供進餐時的調整後的推薦劑量。如果調釋製劑與影響胃腸道生理的藥物合用，應進行該狀態下的調釋特性研究。如果調釋製劑擬用於胃腸道功能有改變的病人，則應在該人群進行調釋製劑的相關研究。考慮到晝夜節律的不同，建議在穩態下獲得24小時的血藥濃度曲線。如果調釋製劑含有比普通製劑更高的劑量，意外釋放（如突釋）可能導致不能接受的高劑量的藥物暴露，應避免這種意外釋放的可能性。如果調釋製劑擬用於普通製劑尚未應用的人群時，應進行該人群的藥動學研究。

    1.3 調釋製劑的生物等效性試驗 

推薦進行調釋製劑的生物等效性試驗，比較口服藥物同一劑型的兩種製劑（受試與參比）。
如果兩種藥品在釋放控製輔料或機製上不同，但體外溶出曲線相似，使用區分性檢驗並具有相同的釋放行為，則可認為這些產品屬於相同類別劑型。若生物等效性成立，即可認為基本相似。
如果兩種藥品在釋放控製輔料或機製上不同，且體外溶出曲線也不同，則應考慮進行臨床試驗，除非在罕見的情況下能夠證明生物等效性。
1.3.1 緩釋製劑
       根據單次和多次給藥試驗，可以認為緩釋製劑生物等效，如果設計的試驗證明：

• 受試製劑與參比製劑的緩釋特性相同；

• 受試製劑中的活性物質沒有意外突釋；

• 受試製劑和參比製劑在單劑量和穩態下行為都相同；

• 預定的高脂餐後進行單次給藥，受試製劑和參比製劑受食物影響的體內行為相似。該試驗應選擇關鍵的生物等效性相同的規格進行。

       在緩釋製劑單劑量有多個規格時，需要對每個規格進行空腹單劑量試驗。如果滿足普通製劑生物等效性試驗外推的相同標準（線性藥動學，相同的定性組成等），穩態試驗可僅在最高規格進行。對於一種藥品的多種單位製劑顯示多規格線性藥動學的情況，在空腹下進行最大規格單次給藥試驗即足夠，隻要小規格的組成與最大規格成比例，製劑含有相同的顆粒，且溶出曲線可以接受。根據 AUCτ, Cmax 和 Cmin，以及與普通製劑相似的統計分析步驟，評價生物等效性。任何放寬接受標準都應在臨床試驗計劃中預先確定，申請者應該從臨床角度說明理由。

    對於仿製緩釋製劑，推薦進行下列試驗：

    （1）一項單劑量、非重複性、空腹試驗，比較受試製劑的最高規格和參比製劑表中列出的藥品；

    （2）一項食物影響、非重複性試驗，比較受試製劑的最高規格和參比製劑。由於單劑量試驗被認為可以更敏感地回答生物等效性的基本問題（例如，藥物從製劑中釋放進入係統循環），所以一般不推薦進行仿製緩釋製劑的多劑量試驗。

1.3.2 遲釋製劑

    采用與普通製劑相同的主要參數和統計方法評估生物等效性，強調遲釋特點。由於食物可能影響腸溶包衣製劑中的活性物質吸收，所以必須進行餐後生物等效性試驗。

1.4 食物對藥物吸收的影響試驗

    目前用來考察食物對調釋製劑生物利用度影響的推薦方法如下。但由於食物藥物相互影響的複雜性，在一些情況下也接受一些不同於常規的體內研究措施。

1.4.1 以新化學實體開發的調釋製劑

    單劑量，二階段交叉試驗
給藥 1：空腹口服調釋製劑
給藥 2：空腹口服溶液或普通製劑
給藥 3：高脂餐後口服調釋製劑
給藥 4：高脂餐後口服溶液或普通製劑

1.4.2 在已上市普通製劑之後開發調釋製劑

    單劑量，三階段交叉試驗
給藥 1：空腹口服調釋製劑
給藥 2：高脂餐後口服調釋製劑
給藥 3：空腹口服普通製劑
結論：無明顯的食物作用（AUC, Cmax, t1/2, MRT）；或證明有顯著的食物效應

1.4.3 與上市製劑基本相似的調釋製劑

    第一種情況：文獻數據表明有顯著的食物效應或沒有數據
單劑量，雙二階段交叉試驗
給藥 1：空腹口服受試製劑
給藥 2：空腹口服參比製劑
給藥 3：高脂餐後口服受試製劑
給藥 4：高脂餐後口服參比製劑
第二種情況：文獻數據表明沒有顯著的食物效應
單劑量，二階段交叉試驗
給藥 1：高脂餐後口服受試製劑
給藥 2：高脂餐後口服參比製劑

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