全球調脂藥物主要靶點研究和臨床情況

5月10日，由國家心血管病中心組織編撰的《中國心血管病報告2015》正式出爐。報告顯示，我國民眾心血管病危險因素流行趨勢明顯，高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖患病率持續升高，心血管病死亡率超過腫瘤，是我國人群首位死因，其中農村為44.6%，城市為42.51%。心血管病的疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題。

報告顯示，在眾多心血管疾病危險因素中，高血壓、吸煙、血脂異常位列前三位，這其中公眾對血脂異常的重視程度還有待加強。血脂異常是導致動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的重要因素。數據統計顯示，中國血脂異常的人數迅速增加，2014年的一項Meta分析，納入2003-2013年14項研究，估算18歲以上人群中TC升高的患病率為7.9%，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高的患病率為7.6%，TG升高的患病率為13.7%，HDL-C降低的患病率為11.0%。

盡管他汀類藥物在心血管疾病治療中取得了顯著進展，但是受到幾個重要他汀類藥物專利到期的影響，近幾年全球調血脂藥物市場銷售出現萎縮。雖然藥品銷售規模萎縮，但用藥剛需仍在增長，且市場上仍存不少他汀類藥物未滿足的用藥需求，因此國內外不少藥企都鉚足勁研發新一代降脂效果更優的創新藥物。國外研究機構預測，隨著新一代調脂藥物的問世，調脂藥市場規模有望強力反彈。

據米內網整理數據，截止2016年5月，全球共有72個調脂藥處於臨床Ⅰ～Ⅲ期階段，有2個藥品和1個藥品處於預注冊和注冊階段。此外有約50～100個與血脂異常相關的新分子實體處於藥物發現與臨床前研究階段。在研藥物中，小分子治療藥物數量約占八成，生物技術藥物占兩成，生物技術藥物主要集中在PCSK9靶點的研究中。

主要靶點臨床進展

在處於臨床與注冊階段的藥物中，單方藥物有58個，複方藥物有14個。其中，單方藥物研發的作用靶點主要集中在PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)、PCSK9(前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑製劑)、CETP(膽固醇酯轉運蛋白抑製劑)三個靶點上。從臨床進展來看，未來3年將有5～10個新一代調脂藥新藥麵世。

    主要靶點研究情況

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1.PPAR類藥物

PPAR是一類由配體激活的核轉錄因子，屬於Ⅱ型核激素受體超家族，包括由不同基因編碼的3種亞型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ)，能調節攝入脂肪的儲存和代謝。研究發現，PPAR-α與PPAR-δ是調血脂藥物的作用靶點，PPAR-γ是抗糖尿病藥物作用的靶點。

PPAR激動劑研發領域中，PPAR雙重或三重激動劑是前些年的開發熱點，代表藥物如印度Zydus cadila研發的Saroglitazar，2013年6月獲批在印度上市，是全球首個新型的PPARα和γ亞基的雙重激動劑。該藥適用於他汀類藥物無法控製的由2型糖尿病引起的血脂異常和高甘油三酯血症。

但是，PPAR激動劑的研發存在巨大風險。PPAR激動劑的副作用存在很大的不確定性，主要不良反應包括增加不良心血管事件幾率、某些腫瘤發生率以及可能存在肝腎毒性，近年來研發熱點已逐漸轉向PCSK9、CETP等其他靶點。

2.PCSK9類藥物

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一類新發現的調節LDL受體表達的血清蛋白。PCSK9在肝髒和小腸內合成，可在肝細胞表麵與LDL受體結合，在溶酶體內降解LDL受體，從而影響LDL分解代謝，致使血LDLC水平升高。因此PCSK9已經成為新一代調脂藥作用熱門研究靶點。PCSK9抑製劑的研發被寄予厚望，被認為可能是後立普妥時代最強大的調脂藥物。

2015年7月21日，安進(Amgen)公司研發的PCSK9抑製劑Repatha(evolocumab)拔得頭籌，獲歐盟批準，成為全球首個上市的PCSK9抑製劑類調脂藥。隨後賽諾菲與再生元合作研發的PCSK9抑製劑Praluent7月24日獲FDA批準，成為美國市場上首個新一代PCSK9抑製劑類調脂藥。除上述兩個藥物之外，在研的PCSK9藥物比較有前景的還有輝瑞的bococizumab、禮來的LY-3015014和Alnylam Pharmaceuticals的ALN-PCSsc等。

3.CETP類藥物

膽固醇酯轉運蛋白抑製劑(cholesteryl estertransfer protein inhibitors，CETP抑製劑)可阻斷膽固醇從HDL轉移至VLDL/LDL，可能具有抗動脈粥樣硬化、降低心血管病風險作用，近年來也被寄予厚望。Ⅲ期臨床研究的小分子藥物Anacetrapib(Merck);Ⅱ期臨床研究的小分子藥物DRL 17822 (Dr. Reddy’s Laboratories )、Icosabutate(BASF AG)、TA-8995(Mitsubishi Tanabe Pharma)是CETP 抑製劑中比較有前景的藥物。

4.其他靶點藥物

除上述三大主要靶點外，其他受關注比較多的靶點還有膽固醇吸收靶點NPC1L1，代表藥物如海正藥業在研的海澤麥布，目前已處於Ⅲ期臨床階段;甲狀腺激素受體β受體激動劑，代表藥物如羅氏的MGL-3196;另外值得一提的是由禮來和藥明康德藥業合作首創的小分子口服調脂新藥LY-3202328，該藥是全球首個DGAT2抑製劑(甘油二酯酰基轉移酶2抑製劑)，其作用機理是能夠同時降低低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯。該藥將在中美兩國同時開展臨床試驗，由合作雙方在中美兩地共同開發、生產及商業化。若該項目研究成功，意味著國內患者有望第一次同步使用到全球最新藥物。

5.複方藥物

    複方調脂藥物的研發方向主要集中在他汀類(HMG-CoA還原酶抑製劑)跟其他類型高血壓藥物聯用以及他汀類與糖尿病藥物聯用兩個方向上。