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新聞資訊

改進中成藥生產工藝

2016-09-19
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繼啟動化學藥製劑仿製藥一致性評價後,CFDA發布《關於開展藥品生產工藝核對工作的公告(征求意見稿)》,預示國家層麵將以藥品生產工藝核對工作為契機,對未納入仿製藥一致性評價的其他藥品進行整體規範。相對化學藥而言,中成藥在工藝核對中麵臨更多的挑戰與機會。

總體情況

我國批準上市的中成藥約9000個品種,歸屬於約6300個處方。其中,對工藝進行過較為全麵研究的約1000個品種(主要為中藥新藥),大部分品種的生產工藝是基於數十年前的研究與生產條件,並將工藝參數等固定於藥品標準之中。盡管藥品標準檢測項目不斷增加和提高,但工藝及參數變化不大,而常用生產設備已與此產生直接衝突,按標準規定的參數不能達到製成量等標準要求,無論是將多餘部分棄去還是按實際製成量生產,都屬違法行為。
例如,原敞口鍋提取,浸膏收得率較低,現在中成藥生產常用的多功能提取罐提取,相同提取時間內浸膏收得率就顯著高於敞口鍋。浸膏收得率高,表示在規定製成總量(如片劑製成1000片)和規格(如每片重0.5單位等)的情況下,實際生產不可能同時滿足。究其原因,在於研究基礎差,對於改進工藝等研究缺乏激勵機製,而對一些落後工藝采取保守理念。

突出問題

煎煮是中成藥生產的關鍵環節。以《中國藥典》2015年版一部收載的不同複方製劑中黃芩煎煮情況為例:一清膠囊、一清顆粒規定煎煮2次,第一次1.5小時,第二次1小時;金振口服液加水煎煮2次無時間規定;腎炎四味片加水,於80℃溫浸3次,每次2小時。一清製劑、金振口服液、腎炎四味片黃芩苷轉移率分別為:30%、16%和30%。單以黃芩苷評價工藝的合理性,黃芩80°C溫浸成本最低,其效果與煎煮2次,共計2.5小時的一清製劑效果相同,且優於腎炎四味片工藝,意味一清製劑、金振口服液製備工藝還有完善空間?其能耗和成本可能降低。本例說明,同一藥材煎煮溫度、時間在不同品種的標準中放得比較寬。此外,不同廠家甚至同一廠家因提取設備、生產條件的不同而參數不完全相同,似乎提取的參數應是一個範圍而非固定值更為合理。推至其他濃縮、幹燥、製粒工藝參數,同樣具有合理性。
此外,受熱時間和溫度對中成藥質量有重要影響。臨床使用中藥以湯劑為主,沒有濃縮、幹燥之說,煎煮後再濃縮、幹燥的製作方式與傳統中藥不符,長時間受熱對其質量的影響不得而知。濃縮、幹燥同樣是中成藥工藝中的軟肋,品種性狀項顏色適宜較大範圍很常見,有的甚至偏褐色或黑色,一定程度上反應出受熱溫度過高、時間過長可能是造成製劑顏色偏深趨勢的原因。一般情況下,口服固體製劑濃縮、幹燥時間超過10小時甚至過長,影響不言而喻。
《中國藥典》(2015)收載的樂脈顆粒采用低溫薄膜蒸發(45℃~50℃)濃縮設備,其質量應該更有保證,該設備及工藝的使用可以追溯到原衛生部藥品標準(1997年第十二冊),其他企業和品種可否采用類似的先進且合理的濃縮與幹燥設備?如使用該類設備而將其納入工藝“重大改革”是否合理須考量。
另外,關於中成藥片劑、膠囊、顆粒劑等製劑規格可否放寬限製,即由企業自己決定。以複方丹參片為例,藥品標準規定3種規格,注冊的實際規格多達30餘種,分別為:片重及每片相當於飲片(2015版《中國藥典》,而2005年版該品種項下無規格)、每片相當於飲片量、每片丹參酮或丹酚酸含量,顯然,後兩種表達更為合理,消費者也不可能以重量規格判斷是否合算而決定購買。
濃縮丸大多規定每8丸含飲片重量,說明將重量作為規格進行的規定在中成藥標準中也非通行,化學藥口服固體製劑標準隻標注每片成分含量而不規定片重,因此,中成藥規格如何規定更為合理值得思考。

如何體係化管理

中成藥管理是一個體係,有很多常識、現實可以借鑒。例如,《中國藥典》(2015)收載的板藍根顆粒標準製法規定水煮醇沉,但板藍根糖漿不醇沉,如將板藍根顆粒工藝變更為不醇沉,則可能按照《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》規定三類變更(按照新藥要求)申報。按常識判斷,這兩種劑型質量、療效、安全性差異與製法的關聯應該不大,鑒於此,是否可對前述《指導原則(一)》進行修訂?中成藥工藝參數的任何變化,均必須提出藥品補充申請的合理性值得研究,如現行規定中的一類變更,是否可以考慮為備案管理?除非該變更涉及修改標準,才需提出補充申請,以符合行政審批改革的總體要求。

再評價起步

中成藥有中西藥複方製劑、中藥和生化藥複方製劑、傳統中藥製劑、提取物製劑等20餘類,遠超傳統中藥的用藥經驗範圍。將6300個中成藥處方拆分後發現,處方涉及約2200個藥材、180個化學藥或化學品、650個提取物、油、油脂、加工品、人工製成品,甚至生物或生化製品等。6300個中成藥功能主治拆分後發現,涉及約3000個功效、6000個主治病、證、症等,如何準確解釋或證明這些功能主治、病、證、症的有效性是重大課題。
分析治療多種病症的中成藥用法用量後發現,不同病症用法用量沒有區別,預防與治療無差異,急性與慢性無差異。以9000個中成藥名稱查萬方文獻數據庫,檢索到各種論文近6萬篇,其中隻有約1200餘篇是有一定價值的臨床研究論文,涉及約400個中成藥品種。可見中成藥的研究存在大量短板,寄望能以工藝核對工作為起點,改變不合理的中成藥生產工藝,降低生產成本,並全麵貫徹供給側結構改革的精神,以提高中成藥質量(包括有效性、合理用藥等評價)。

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