時代變了！GLP-1讓打針吃藥也能減肥成為現實

打針或者吃藥就能減肥？一般我們說到減肥，想到的一定是傳統方法“管住嘴，邁開腿”，但通過節食和運動的方法需要長期的過程才能看到效果，對人的毅力也有很大的考驗。以GLP-1為靶點的減肥藥的上市不僅刷新了人們的認知，也在全球減肥市場上掀起軒然大波。

既能降糖又能減肥，另外還有諸多潛在大適應症的探索空間，GLP-1絕對是當今新藥開發的最熱領域之一。從作用原理上來看，GLP-1受體屬於B1類G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR，參與調節體內的血糖水平）。這些藥物模仿腸道中產生的GLP-1激素，向大腦發出已經“吃飽”的信號，抑製中樞係統的食欲和延緩胃排空，讓人不容易感到餓。同時由於這款藥物能鼓動胰髒生產更多的胰島素，降糖效果強，低血糖風險低，對於二型糖尿病患者控製血糖也有裨益。

目前，已經有多款GLP-1類似物獲批上市，據藥智數據統計，全球GLP-1靶點在研管線有184項，涉及企業133家，涵蓋93個適應症。不過大多數都是注射劑，司美格魯肽為諾和諾德研發的產品，在2022年銷售額達109億美元，2023年一季度銷售額為43億美元左右，稱其為“預備藥王”也不為過。同時，口服司美格魯肽作為全球第一款口服多肽類藥物，兼具治療2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及減肥的效果，也受到了無數人的追捧。

對於想要減肥的人群來說，口服藥物無疑是一個更方便、更可接受的選擇；而且潛在用戶群體可能會進一步擴大。

近期，諾和諾德在官網公布了司美格魯肽50mg口服片劑的減重IIIa期OASIS 1研究數據。與諾和諾德的司美格魯肽注射劑（Ozempic）相比，小分子口服新藥擁有起效更快和使用便捷的發展潛力[1]。

但從含量和頻率來看，GLP-1藥物的口服生物利用率遠遠低於注射劑。作為多肽類口服藥，有效成分在胃酸環境中容易被破壞失活，因此有包衣製劑方向上的改進研究。想辦法延長藥物的半衰期，將吸引更多的患者和潛在人群的注意力。

GLP-1受體激動劑藥物最常見的不良事件是胃腸道反應，包括腹瀉、惡心和嘔吐。且因為是口服途徑直接接觸胃腸道的原因，口服GLP-1受體激動劑藥物的副作用強於注射劑，並且胃腸道不良事件在劑量升級期間最為突出。對此，糖尿病日報發表的文章建議GLP-1藥物進行更多樣化的劑量研究以找到最佳劑量範圍和給藥頻率，或者讓服藥者根據自身情況製定劑量[3]。

BETP活化受體的設想及驗證[4]

同時，篩選出高活性的前體化合物也是一個研究方向。然而在新藥研發的過程中，性能優良的苗頭化合物的“一票難求”。小分子藥物在發現過程中的苗頭化合物完全依賴於已有的化合物，它們有很多局限性，從中找到理想的苗頭分子需要耗費大量的時間和金錢。這對醫藥研發公司的整個篩選和評價體係要求很高。根據輝瑞在JMC披露的小分子口服GLP-1受體激動劑Danuglipron開發過程，他們通過添加BETP，來降低GLP-1 R向活性構象轉變所需的活化能，高通量篩選280W個分子，篩出了hit分子cmpd 2，>10 μM，然後經過MedChem不懈地優化，得到臨床分子PF-06882961，亦即Danuglipron，1.1 nM[3]，其分子量比司美格魯肽及其他多肽降糖藥都要小。

縱觀降糖藥的市場，與諾和諾德在降糖減肥藥市場角逐已久的，是擁有全球首款上市GLP-1受體激動劑艾塞那肽的禮來。不同於諾和諾德司美格魯肽布局的是GLP-1單靶點，禮來率先把目光放在了GLP-1R/GIPR雙重激動劑上，其Mounjaro（Tirzepatide）注射液早在4月就公布了最新3期臨床研究結果，受試者平均減輕15.7%[5]。

更有意思的是，也許禮來想讓自己“來得正是時候”，在諾和諾德公布研究數據的當日，禮來在clinicaltrials.gov網站上登記了Orforglipron的臨床試驗，啟動了口服GLP-1R激動劑首個減肥III期臨床[6]。並於6月28日在中國獲批Orforglipron的3期臨床，GLP-1紅海市場初見端倪。當今國內藥企同樣不甘示弱，據不完全統計，國內已有海正藥業、華東醫藥、上海仁會生物、質肽生物、麗珠集團等超過10家公司展開布局。據預測，2021年國內GLP-1市場規模達到24.6億元人民幣，預計到2024年GLP-1市場將增長到132.2億元，年均複合增長率67.7%。

7月4日，國內終於迎來首款用於減肥的GLP-1受體激動劑上市，華東醫藥全資子公司杭州中美華東申報的利拉魯肽注射液（商品名：利魯平）肥胖或超重適應證的上市許可申請獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準。GLP-1口服藥物方麵，中美華東的HDM1002片也於5月完成中美雙報獲批。其中hjc黄金城幫助中美華東的HDM1002片完成了製劑工藝和安評的研究試驗。
6月12日專注於使用人工智能驅動新藥研發的德睿智藥宣布，其GLP-1RA小分子口服藥物MDR-001的I期臨床試驗成功完成首例受試者給藥。作為德睿智藥的合作夥伴，hjc黄金城為MDR-001提供了原料藥工藝開發和製劑研發服務。在確保研發質量的基礎上，hjc黄金城通過嚴謹的試驗方案設計、專業化的研發技術、標準化的項目管理、規範化的試驗操作、高效的多方溝通，加速了研發進程，對這一重量級GLP-1R激動劑獲批臨床做出了自己的貢獻。

hjc黄金城依托十九年積累形成的技術優勢和研發平台優勢，圍繞GLP-1新藥研發需求不斷拓展產業鏈上下遊領域，配備有分子克隆室及基於蛋白質晶體學的藥物發現與篩選平台和GMP或非GMP製劑車間，建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型，形成全方位一體化的臨床前CRO服務模式，截至2023年5月底，hjc黄金城已成功助力7個GLP-1藥物獲批臨床，其中3個GLP-1藥物NMPA/FDA同時獲批，1個GLP-1藥物獲得美國FDA、中國NMPA、澳洲TGA三國批準，另外有多個GLP-1項目在研[7]，在相關領域積累了豐富的經驗。

參考文獻：
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110
[2] https://www.everydayhealth.com/diabetes/could-this-pill-be-the-next-ozempic/
[3] https://www.diabetesdaily.com/blog/ozempic-users-are-creating-custom-doses-with-or-without-doctors-approval-711475/
[4] A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor, J Med Chem, 2022
[5] https://www.lilly.com/news/media/media-kits/mounjaro
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05869903?term=Orforglipron&draw=2&rank=2
[7] /news/glp1.shtml