美問必答 | 藥物DMPK評價注意事項與策略

DMPK研究是藥物開發的關鍵環節，在早期階段可以幫助科研人員更好的理解藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程，而且對於優化藥物候選物、預測潛在的臨床問題以及製定有效的劑量策略都具有重要意義。通過早期識別和解決可能影響藥物療效和安全性的問題，提高藥物從IND到NDA階段的成功率。

hjc黄金城雲講堂邀請藥物代謝動力學部高級主任，藥代動力學/毒代動力學負責人蔣品博士針對和大家對於早期篩選DMPK與IND/NDA申報探討，精選了這幾個回答，一起看看吧！

1 早期篩選PK動物種屬如何來選擇？

蔣品博士：在藥物研發的不同階段，選擇合適的PK種屬需要綜合考慮多種因素。在藥物篩選的早期階段，我們通常從hit到lead。在這一階段，我們可能會選擇成本效益較高的動物種屬，如小鼠或者大鼠。同時兼顧藥效模型使用種屬和品係和研究目的，一般大動物，如犬、豬和猴，通常在後期階段才會被考慮。

此外，種屬的選擇還應與藥效學研究相結合。有時，我們可能不會直接使用模型動物進行PK研究，但會選擇與模型動物具有相似特性的種屬和品係，以便更好地將正常動物的PK數據與PD結果相結合。

從IND申報的角度。這時候除了作用機製活性的考慮之外，還要注意代謝差異。考慮動物與人的肝細胞或者肝微粒的差異性，以及體內PK代謝產物的差異，選擇與人相近的種屬，根據指導選擇，小分子常規會選取一個齧齒類和一個非齧齒類動物來進行IND研究。

另外，製劑形式的變化也可能影響動物種屬的選擇，在IND階段，我們可能使用API的形式進行溶液或懸浮液的PK研究。但隨著臨床試驗的推進，製劑形式可能需要調整，如片劑或膠囊。這時，可能需要考慮不同種屬動物的胃腸道吸收特性，是否需要使用特定裝置來給藥或大動物種屬，同時兼顧科學性。

2 對於小核酸藥物大動物PK/PD開展，肝外PK開展如何？

蔣品博士：現在隨著遞送係統的演變，藥物的作用位點已經從肝髒擴展到全身多個器官和組織，包括肺部、肌肉和脂肪等。這種變化意味著我們的藥物研發策略需要適應更廣泛的生物分布和作用機製。

目前，我們團隊在肝髒藥物遞送領域已經積累了豐富的經驗。無論是通過B超引導下的食蟹猴肝髒活體穿刺采集，開展肝髒PK或PK/PD研究，還是IND申報，或是GLP標準，我們都展現出了成熟的專業能力。但我們也在積極拓展開展monkey肝外組織活檢和PK/PD 的研究，包括脂肪、骨髓、肌肉、腎髒、脾髒等。

3 化合物在種屬間生物利用度變異係數大，比如大鼠20%，犬中120%，這個在研究當中怎麽剖析原因呢，應該重點關注什麽？
蔣品博士：在藥物研發中，我們經常會遇到變異性不同的藥物。高變異性藥物可能受到多種因素的影響，例如在吸收環節中，藥物的溶解度和滲透性可能是一個關鍵因素。即使在體外實驗中配的是solution 或者是suspension，但在進入胃腸道後，可能會發生變化從而影響藥物的吸收和分布。

那麽如果大鼠20%，一般小動物CV 小於30%認為是變異非常小的。大動物一般變異比較大，2-3倍也非常常見，除了動物的個體差異，化合物的特性也值得關注。但是如果犬的話需要分析變異是清除做主導還是吸收做主導的變異；吸收是否會有pH值的影響等因素。重點考慮吸收方麵的話，考慮藥物體外溶出是否表現出pH值依賴性。對於表現出pH依賴性的藥物，我們可能會采取一些幹預措施，比如調整胃酸分泌，法莫替丁，五肽胃泌素提前的介入，這些都是我們常用的策略，可能會幫助犬的CV 變異變小。

4 臨床已經開展DDI研究，還需要補做體外SLC的底物研究嗎？

蔣品博士：因為不確定您是什麽時候提交的IND。按照新的指導原則如NMPA 2021、FDA 2020年版，以及ICH M12。我們會建議在IND階段就去開展SLC的底物和抑製研究。如果已經臨床開展DDI研究，也可以和PI一起討論之後再確定是否需要對現有的臨床試驗方案進行調整。同時此時開展SLC研究時，因為有了更多的臨床PK和DDI數據，體外SLC底物研究的濃度設計，有了更多的參考。

5 PCC分子篩選時，藥效可以，但是體內高劑量耐受性較差。需要進行哪些細分的毒理（單次給藥的藥代數據還不錯），需要提高安全窗口嗎？

蔣品博士：關於藥物安全性評估的建議，我們有資深的毒理學家可以進一步討論。如果藥物顯示出良好的藥效但耐受性較差，需要確定一個耐受性的安全窗口。需要考慮多個因素，例如多次給藥的安全性，種屬之間的對比，藥物是腫瘤還是非腫瘤等。重要的是要進行風險和獲益相匹配，以確保藥物的安全性和有效性。常規GLP之前階段的毒理開展，可以進行一些體外和體內試驗，一些體內MTD和DRF研究可以先開展。

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