我國是全球糖尿病患者數量最多的國家，其次為印度和美國。據最新數據統計我國目前擁有1.164億糖尿病患者，全球每四個糖尿病患者就有一個來自於中國，並且這一趨勢預計將持續到2045年。目前全球範圍內估計在20歲~79歲人群中有4.63億人患有糖尿病，其中絕大多數為二型糖尿病，其特征是胰島素抵抗狀態和維持葡萄糖穩態的能力受損。治療手段一般從口服降糖藥開始，但這些藥物隻能起到暫時的作用並且常常伴隨體重增加等風險，進而增加許多常見癌症的風險，包括肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌等，因此迫切需要開發能夠最大程度地控製血糖同時促進體重減輕的藥物或藥物組合。
胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑（GLP-1RAs）是一類腸降血糖素，可增強葡萄糖刺激的胰島素分泌並減少食物攝入。這類藥物可降低空腹血糖水平並使血糖長期得到控製，同時在大多數患者中可引起輕度至中度的體重減輕。與之前的傳統藥物能達到的血糖水平相比可以讓更多的患者達到其血糖目標。盡管它們具有獨特的作用機製和可靠的臨床記錄，但GLP-1RA也不能完全實現T2D患者的長期血糖控製，而且這些藥物引起的體重減輕也很少能糾正肥胖症，給予能夠增加體重減輕的更高劑量也通常受到胃腸道副作用的限製。
GLP-1的多激動療法是一種近來引起人們極大興趣的治療策略，其目標是促進減肥和改善血糖控製，而不僅僅是GLP-1RA所提供的。已證明具有針對GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的平衡拮抗作用的肽可增強體重減輕和血糖控製，當將胰高血糖素激動劑的生熱作用整合到多激動劑肽中時，體重減輕作用會進一步增強 。
研究人員認為FGF21可以作為與GLP-1配對的合適候選者。FGF21最近被確定為是一種重要的代謝激素，靶向肝髒、胰腺和脂肪組織，以調節胰島素敏感性、能量消耗和脂質代謝。FGF21類似物正在尋求作為治療T2D以及肥胖和非酒精性脂肪性肝炎的候選藥物，新興的人類臨床試驗數據似乎很有希望。此外，FGF21組分不僅可以將血糖作用定位在胰腺上，還可以通過作用於周圍組織以增加胰島素敏感性來進一步改善血糖控製。
為此，研究人員試圖設計一種能夠同時具有GLP-1和FGF21受體激動作用的藥物並開發一種簡單而創新的策略，該策略結合了彈性蛋白樣多肽（ELP）作為GLP-1和FGF21之間的靈活連接體。在肥胖和高血糖的小鼠模型中，雙激動劑藥物可強有力地改善代謝參數，恢複血糖控製並抑製體重增加。同時，ELP將所需的給藥頻率減少到每周一次，解決了將GLP-1和FGF21開發為藥物的主要障礙之一（它們的血漿半衰期短，分別為幾分鍾和幾小時）。近日，該項研究成果發表在《Science Advances》上。
GLP1-ELP和ELP-FGF21協同治療具有減肥作用
研究人員為了檢驗他們的假設，即GLP-1和FGF21在控製血糖和抑製體重增加方麵具有更好的作用進行了一項短期試驗研究，比較了GLP-1 / FGF21聯合療法與每種單獨的藥物療法。
GLP-1和FGF21共同治療增強了單藥治療的血糖降低和體重增加抑製作用 來源（Science Advances）
給Db/db小鼠皮下注射GLP1-ELP、ELP-FGF21、GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物，注射後48小時測量血糖水平和體重。與賦形劑相比，所有治療均顯著降低了血糖水平，而聯合治療導致血糖水平趨於低於每種單一藥物。用ELP-FGF21或GLP1-ELP處理可有效抑製體重增加（-0.9±0.3和-0.2±0.6％），並且在48小時內體重又增加2.7±0.7％，相比之下用ELP-FGF21和GLP1-ELP組合治療的小鼠體重卻明顯降低了5.6±0.6％。總之這些數據表明，GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有疊加作用以誘導體重減輕並改善血糖控製，從而激發了具有GLP-1和FGF21雙重激動作用的藥物開發，同時保留了ELP成分用於持續釋放。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑融合蛋白對體重和血糖具有持續的劑量依賴性作用
接下來測試雙激動劑藥物在糖尿病小鼠中的功效。之所以選擇
Db / db小鼠模型是因為其極端的高血糖症與肥胖症相伴，高基線體重和血糖水平為識別雙重激動作用提供了廣闊的窗口。給小鼠以指定劑量單次皮下注射GLP1-ELP-FGF21，每天測量血糖水平，直到所有隊列均恢複到基線水平。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑融合蛋白對血糖和體重具有有效且持續的作用 來源（Science Advances）
在測試的兩個最高劑量（750和1000 nmol / kg）下，觀察到血糖相對於曲線下時間麵積的顯著降低; 然而原始血糖對時間的數據顯示，不是效應大小而是效應持續時間以劑量依賴的方式增加。所有劑量均可將血糖水平從> 300降低至<150 mg / dl，最低劑量（250 nmol / kg）持續4天，最高測試劑量（1000 nmol / kg）持續8天。與媒介物對照相比，所有測試劑量的GLP1-ELP-FGF21均具有抑製體重增加的作用，而測試的兩個最高劑量均使得體重降低了7.2±2.3％。同時分析藥代動力學數據和血糖-時間效數據（1000 nmol / kg）時發現最低治療濃度為100 nM，這是因為血糖水平在血清藥物水平降至100 nM以下的同一時間範圍內恢複到基線。
總之，用GLP-1 / FGF21雙激動劑藥物治療肥胖和高血糖小鼠對體重和周圍血糖水平具有有效且持續的作用。一次注射足以維持治療的藥物水平並保護小鼠免受高血糖症和體重增加的影響> 7天，這表明GLP1-ELP-FGF21適用於每周一次的給藥方案，並且確認了1000 nmol / kg的劑量可在預期的給藥周期內產生最大的治療效果。
GLP1-ELP-FGF21雙重激動劑在糖尿病小鼠中的表現優於長效GLP-1RA和GLP-1 / FGF21藥物混合物
為了闡明GLP-1和FGF21對雙重激動劑在體內的有效作用的相對貢獻以及了解將兩種藥物摻入單個分子的影響，研究人員將GLP1-ELP-FGF21的功效與GLP1-ELP單激動劑單一療法、ELP-FGF21單一療法以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物的製備。
與長效GLP-1RA相比，GLP1-ELP-FGF21雙重激動劑可提供更好的血糖控製和防止體重增加 來源（Science Advances）
針對合成的GLP1-ELP融合以及GLP1-ELP和ELP-FGF21的等摩爾混合物，評估了藥物動力學曲線。盡管混合物中每種成分的吸收均符合零級釋放模型，但GLP1-ELP和ELP-FGF21都不能像GLP1-ELP-FGF21那樣保持穩定的血漿水平，這表明在遞送GLP1-ELP-FGF21方麵具有藥代動力學優勢。
建立適當的對照後，研究人員將雙激動劑治療與相應的單激動劑ELP融合蛋白的急性和慢性代謝作用進行了比較。每周用GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）、GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）和賦形劑治療Db / db小鼠4周。在為期4周的研究中，與GLP1-ELP單藥治療相比，雙激動劑治療進一步減輕了體重增加（分別為+14.1±1.6％和+25.3±1.9％）。ELP-FGF21單一療法並未對體重產生明顯影響，這表明FGF21和GLP-1之間的協同作用對於實現減重效果是必不可少的。
在開始慢性劑量研究之前（第0天）和治療結束（第27天）測定了糖化血紅蛋白A1c（％HbA1c）的百分比，％HbA1c反映了隨時間推移的平均循環葡萄糖水平，並且僅隨紅細胞更新而變化。小鼠的紅細胞平均壽命約為40天，因此為期4周的研究足以引起％HbA1c的明顯變化。相對於對照，ELP-FGF21和GLP1-ELP單一療法均顯著抑製％HbA1c升高，雙激動劑隊列顯示出最大程度的長期血糖控製，％HbA1c的最小變化為+0.3±0.2％。因此，與等摩爾劑量的長效GLP-1RA相比，用GLP1-ELP-FGF21雙激動劑藥物治療可提供更好的血糖控製，這可能是通過GLP-1和FGF21組分的協同作用來分別增強胰島素分泌和增加胰島素靈敏度。
接下來研究人員評估了GLP-1 / FGF21聯合療法的代謝作用。讓Db / db小鼠接受GLP1-ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的單次皮下注射，GLP1-ELP（1000 nmol / kg）、ELP-FGF21（1000 nmol / kg）的混合物和ELP（1000nmol / kg）作為陰性對照。每天測量體重和周圍血糖水平，直到隊列恢複到基線水平，並在治療後6天進行腹膜內GTT（0.75 mg / kg），以評估如何長期維持血糖控製。
GLP1-ELP-FGF21雙激動劑形式在治療上優於GLP-1 / FGF21單激動劑混合物 來源（Science Advances）
GLP1-ELP-FGF21處理後的環境血糖水平從> 300 mg / dl降低並維持在<150 mg / dl約10天，相比之下，1：1混合物組將血糖維持在<150 mg / dl的水平僅4天，此後水平開始恢複至基線。環境血糖相對於時間數據的AUC分析證實，與1：1混合物相比GLP1-ELP-FGF21處理提供了更加優越的葡萄糖控製。盡管雙激動劑和單激動劑混合物治療組均顯示出改善的葡萄糖耐量，但用GLP1-ELP-FGF21處理的小鼠在60分鍾內恢複到接近基線水平，而用1：1混合物或ELP處理的動物隊列在葡萄糖偏移後未返回各自的基線。這些結果清楚地證明了雙激動劑製劑所獨有的堅固的葡萄糖耐量。
兩種組合療法均引起體重減輕，雙重激動劑和1：1混合隊列的體重分別降低5.8±0.8％和6.5±0.7％，GLP1-ELP-FGF21更大程度地抑製了體重增加，直至第8天都保持了淨體重減輕作用，而用1：1混合物進行的治療僅第6天就停滯了淨體重減輕作用。這些結果進一步支持了GLP-1和FGF21作為單個分子的傳遞，數據表明藥物釋放到全身循環中的調控更加一致。
總之，這些發現清楚地表明GLP-1和FGF21在糖尿病小鼠中具有協同作用。此外與兩種相應藥物的混合物相比，GLP-1和FGF21與ELP融合以形成的雙重激動劑可產生更好的治療效果，從而驗證了GLP-1 / FGF21聯合治療的多激動劑方法。
結果與討論
GLP-1與FGF21的融合是由其互補的藥理學驅動的，從而實現了治療代謝疾病的理想聯合療法的三個標準：改善葡萄糖代謝、減少食物攝入和增加能量消耗。與GLP-1RA療法相比，在能量和葡萄糖調節嚴重缺陷的小鼠模型中，GLP1-ELP-FGF21療法可幫助小鼠減輕體重並加強血糖控製。與長效GLP-1和FGF21單激動劑的1：1混合物一起測試時，雙激動劑藥物始終顯示出優異的代謝作用。
雙激動劑設計還具有易於給藥的優勢。注射劑的臨床應用受到體積、粘度和患者疼痛耐受性的限製。與在各自的支架上分別輸送激動劑相比，在一個ELP或任何基於聚合物的輸送支架上輸送兩種激動劑可使聚合物的化學計量比降低50％，因此雙激動劑方法降低了所需的注射濃度和粘度，從而實現了一種更容易注射的具有優異穩定性的治療劑。
總之，此項研究揭示了將GLP-1與FGF21組合作為長循環和長效融合體時產生的強效抗肥胖和抗糖尿病作用，表明了GLP-1 / FGF21的緩釋製劑雙重激動劑可能在治療超重T2D患者方麵具有巨大潛力。該藥物將緩控釋劑與激活劑結合在一起，形成了獨特的傳導信號，此項研究不僅設計了具有雙重GLP-1 / FGF21受體激動作用的藥物，還為設計創新類的多激動劑藥物奠定了基礎。hjc黄金城擁有緩控釋給藥等高端製劑的技術平台，在緩控釋製劑研發方麵已有豐富的研發經驗，同時hjc黄金城臨床前藥效部還擁有多種心腦血管疾病的動物模型，包括肥胖和糖尿病的模型等，hjc黄金城會持續關注此項研究進展，希望能為糖尿病新藥研發助力。
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