運動會影響到人體的幾乎所有組織，科學家們已經發現進行體育鍛煉可以降低癌症的風險，並改善癌症患者的預後。保持鍛煉的人群往往癌症發病率較低，並且與運動的頻率和強度成正比。劇烈體力活動的代謝需求通常會導致營養利用而發生重大變化，主要是通過中央碳代謝。這些運動引起的代謝改變會影響所利用的能量底物的比例，並可能改變肌肉內代謝產物的分布。
免疫細胞的活性與其代謝密切相關，免疫細胞能量學的許多方麵可能對運動引起的代謝變化敏感。眾所周知，運動會影響免疫細胞的功能，而改變的免疫反應則被認為是運動對癌症風險和進展的潛在影響機製。近日，瑞典卡羅林斯卡研究所的研究人員用小鼠研究了運動如何幫助免疫係統抵抗腫瘤的進展，並找到了一種解釋能夠說明為什麽運動有助於減緩小鼠的癌症生長:身體活動改變了免疫係統細胞毒性T細胞的代謝，從而提高了它們攻擊癌細胞的能力，這項研究發表在《e Life》雜誌上。
當小鼠運動時，腫瘤的生長會減少，而這種減少取決於血液中循環的特定類型免疫細胞CD8 + T細胞的水平。研究人員發現運動過程中肌肉釋放到血液中的分子使CD8 + T細胞更活躍，將經常運動的小鼠的免疫細胞轉移到不運動的小鼠中時，不運動的小鼠對腫瘤細胞的抵抗力更高。這些結果表明，通過運動改變了CD8 + T細胞，以提高其對抗腫瘤的效力。T細胞識別和消除癌細胞的能力是阻止腫瘤生長必不可少的，也是當前免疫治療方法的基礎之一。運動可以通過增強免疫係統的激活來改善這些治療的效果，從而使抗腫瘤細胞更加有效。
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運動會改變血漿的新陳代謝
為了研究代謝物的全身利用率如何隨著運動而改變，研究人員對響應運動的肌肉和血漿進行了代謝組學研究。在FVB背景下對野生型小鼠進行了詳細的耐力測試，運動後立即獲取骨骼肌和血漿，速凍並通過質譜（GC-MS）分析。
運動會影響廣泛的代謝途徑，尤其是運動減少了骨骼肌中糖酵解代謝物的頻率，例如果糖6磷酸、葡萄糖6磷酸和3-磷酸甘油酸，而某些TCA代謝物的頻率例如鍛煉後肌肉中的檸檬酸、富馬酸和蘋果酸顯著升高，這與線粒體代謝在高強度運動中的速率限製是一致的。有趣的是，運動後血漿中TCA代謝產物檸檬酸、蘋果酸和α酮戊二酸均較高，表明這些代謝產物是從肌肉釋放到血漿中。
為了將信息擴展到淋巴器官，研究人員對小鼠進行了另一組詳盡的耐力測試，然後立即收獲骨骼肌、血漿、脾髒、肌肉引流（腋窩）和不引流（腹股溝）淋巴結。此外，對經常久坐的人進行運動前、運動後和運動後1小時分別采集血漿，然後通過超高效液相色譜/質譜分析這些組織以及改變TCA代謝物的肌內和循環水平。在這些實驗中，急性運動還導致淋巴器官的代謝曲線發生變化，從而支持了急性運動會改變淋巴器官的代謝環境的觀點。值得注意的是，與不引流淋巴結相比，引流淋巴結的肌肉中代謝物的數量顯著增加，這表明在引流淋巴結中看到的變化可能歸因於肌肉代謝產物的產生。有趣的是，運動後血漿、引流淋巴結和不引流淋巴結均顯示較高的皮質酮水平，在多個器官中還發現了氨基酸和脂肪酸水平的變化。
急性運動會改變血漿和淋巴器官的代謝狀況 （來源：e Life）
但是，運動引起的最明顯的代謝變化是循環乳酸的瞬時增加。循環中的乳酸水平在運動過程中非常迅速地上升，並且可以在骨骼肌中增加多達100倍是血漿的10倍，但全身性乳酸的快速死後積累係統性乳酸使研究人員無法區分鼠類器官樣品中的乳酸水平。然而，在運動後的人血漿中以及在跑步機上直接測量活體動物的尾靜脈血液中的乳酸時，乳酸和TCA循環代謝產物均增加。在人體樣本中，這些樣本在運動後1小時恢複到接近靜止的水平，這表明小鼠和人類之間可能保留了中央碳可利用性的變化。
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運動誘導的代謝產物可改變CD8 + T細胞的活化
鑒於新陳代謝和T細胞分化密切相關，研究人員接下來試圖確定運動過程中產生的中央碳代謝產物是否可能是決定因素。盡管乳酸的產生是運動過程中糖酵解通量增加的直接結果，但在健康組織中，H +的增加在周圍組織和血漿中迅速得到緩衝。因此，運動過程中產生的乳酸不會顯著改變循環血漿pH值。因此在將所有代謝物添加到細胞培養基之前，研究人員將其pH值調節至7.35。
TCA代謝物可與羧酸鈉共轉運蛋白一起跨質膜轉運，盡管在激活3天後沒有任何代謝物提供增殖優勢，但高劑量的T細胞對蘋果酸、琥珀酸和aKG的耐受性特別好。在丙酮酸和檸檬酸濃度增加的情況下會降低CD8 + T細胞的擴增。
中央碳代謝物會改變CD8 + T細胞效應子的分布（來源：e Life）
蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、aKG和乳酸都在大約1 m M的濃度下引起CD62L的丟失。CD62L表麵表達的喪失是由於TCR活化而引起的，並且有助於次級淋巴器官中細胞的遷移能力。基於代謝物篩選的數據，TCA代謝物似乎會增強CD62L的活化響應。
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急性運動會改變體內CD8 + T細胞的代謝
急性運動會改變體內CD8 + T細胞的代謝（來源：e Life）
為了解決運動是否可以改變體內活化的CD8 + T細胞的中心碳代謝的問題，研究人員將轉基因的OT-1 CD8 + CD45.1 + T細胞施用於受體動物，然後用呈現卵清蛋白的骨髓衍生巨噬細胞（BMDM）進行疫苗接種以激活OT-1 T細胞。接種後兩三天，將[U- 13 C 6 ]葡萄糖引入靜息和運動的小鼠中，並分析從脾髒分離的OT-1 CD8 + T細胞的中央碳代謝。在跑步機上低速預熱10分鍾後，將[U- 13 C 6 ]葡萄糖引入體內，以確保注射時骨骼肌最大程度地攝取葡萄糖。數據顯示，運動的CD8 + T細胞在m +三個標記的丙酮酸和m +兩個標記的aKG的水平上存在差異的碳代謝，表明酶活性或胞外標記分子的變化，證明運動可以改變體內CD8 + T細胞的代謝。
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從受過訓練的小鼠轉移的靶標特異性CD8 + T細胞顯示出增強的抗腫瘤能力
從受過訓練的小鼠轉移的CD8 + T細胞顯示出增強的抗腫瘤能力（來源：e Life）
為了確定運動對CD8 + T細胞群體的功能影響，研究人員把從運動OT-1動物中獲得的CD8 + T轉移至已經接種了表達OVA的黑素瘤的C57B16近交係小鼠受體中。T細胞轉移到非運動小鼠後，監測腫瘤生長40天。轉移後第10天的血液概況證實了受體小鼠中OT-1群體的擴增，並且還顯示了從運動供體轉移的細胞中iCOS的表達顯著增加，接受T細胞的久坐動物表現出更高的存活率和腫瘤生長率降低。這表明當T細胞衍生自運動動物時，其對抗腫瘤CD8 + T細胞的功效具有持久而積極的作用。
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每天服用L-乳酸鈉可在體內以CD8 + T細胞依賴性方式延遲腫瘤生長
每日施用L-乳酸鈉可延遲體內腫瘤的生長（來源：e Life）
鑒於上述運動誘導的代謝產物可以改變免疫細胞的特性，研究人員想通過研究乳酸誘導的CD8 + T細胞分化標誌物的增加和細胞毒性功效推斷出是否能影響體內腫瘤的生長。因此，研究人員每天將L-乳酸鈉輸注到荷瘤動物中，劑量應使血漿乳酸水平與劇烈運動時相似（約10–20 mM）。如圖腹膜內注射2 g / kg劑量的L-乳酸鈉會導致注射後20分鍾血清乳酸濃度增加18 mM。服用該劑量後，水平在60分鍾內降至4 mM，從這種峰值幅度達到基線值的預期時間約為注射後180分鍾，選擇該劑量作為劇烈短期運動後血漿乳酸水平升高和持續升高的近似值。
每日給予2 g / kg L-乳酸鈉的雌性FVB小鼠接種I3TC腫瘤細胞係後，總體腫瘤生長速率降低。在C57BL / 6動物上，結腸腺癌MC38細胞係獲得了相似的結果，並伴隨著荷瘤動物存活率的提高。較低劑量的乳酸鹽（0.5–1 g / kg）並未顯著改變腫瘤的生長，而每日較高劑量的L-乳酸鈉3 g / kg則導致腫瘤生長明顯減少，大約與2 g / kg劑量的療效相同。盡管發現腫瘤浸潤性CD8 + T細胞數量增加，但是每天服用乳酸並沒有改變CD8 +浸潤性細胞上GzmB +細胞的百分比或GzmB、PD1或CTLA強度。
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急性運動會改變體內CD8 + T細胞的代謝
運動是一種多模式刺激，會降低癌症的複發率和死亡率，並且運動對致瘤性進展的影響現已在多種動物模型中得到了證明。劇烈運動，CD8 + T細胞和NK細胞的全身水平均會瞬時升高，這些免疫細胞群表現出效應表型和增加的外周組織歸巢能力兩者均對抗腫瘤活性很重要。
在當前的研究中，研究人員展示了運動如何顯著調節局部骨骼肌以外的代謝參數。劇烈運動後，乳酸和TCA代謝產物積聚在活動的骨骼肌以及血漿和繼發性淋巴器官中。隨著運輸性免疫細胞的循環，它們經常會在疾病位點和代謝活躍組織中暴露於高水平的累積代謝產物。但是，免疫功能的主要塑造發生在激活點，主要發生在淋巴器官中。在評估改變的代謝環境在修飾CD8 + T細胞功能過程中的作用時，研究人員發現包括乳酸在內的關鍵代謝物在激活CD8 + T細胞方麵具有意想不到的功能，多種TCA代謝物刺激了CD62L的喪失。在每天給動物服用高劑量L-乳酸鈉的實驗環境中，研究人員發現腫瘤內CD8 + T細胞增加，而整體腫瘤生長減少。此外，高水平的CD4 +細胞和減少的NK細胞浸潤表明乳酸可以影響免疫係統的多個細胞。這些發現表明，輸注乳酸可模擬運動的某些作用，但運動不僅具有增加的乳酸水平，還具有其他綜合性成分。
總之，研究人員已經表明運動的抗腫瘤作用取決於CD8 + T細胞，而劇烈運動可以改變細胞毒性T細胞的內在代謝和抗腫瘤效應子功能。這表明，在生理環境中，運動來源的代謝產物無論是全身遞送還是排入相鄰的淋巴結，都可以起到促進新生T細胞反應的作用。這表明適應性免疫係統是運動誘導的抑製腫瘤發生的關鍵組成部分。
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