藥物的吸收、分布、代謝和排泄（藥代動力學）

pharmacokinetics”是一門研究藥物（包括外來物）在生物體內吸收（absorption, A）、分布（distribution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（excretion，E）時間規律的學科。需要注意的是ADME研究與藥代動力學研究有關聯但不等同，一般情況下將ADME研究包含在PK研究之中。

藥物由給藥部位進入機體產生藥效，然後再由機體排出，其間經曆了吸收、分布、代謝和排泄四個相互作用的基本過程，稱為藥物的體內過程。此過程對藥物起效時間、效應強度和持續時間等有很大影響。藥物代謝和排泄都是藥物在體內逐漸消失的過程，統稱為消除（elimination）；藥物的分布和消除又統稱為處置（disposition）。吸收、分布、排泄如果僅是藥物發生空間位置上的遷移，統稱為轉運（transportation）,如果在此過程中藥物的結構和性質上發生了變化則稱為生物轉化（biotransformation）,其產物稱為代謝物（metabolite）。

一、藥物的吸收

吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環的過程。除直接靜脈給藥外，藥物吸收的快慢和多少與藥物的給藥途徑、理化性質、吸收環境等有關。

（一）藥物的跨膜轉運

生物膜是細胞外表的質膜和細胞內的各種細胞器膜（如核膜、線粒體膜、內質網膜和溶酶體膜等）的總稱。藥物的吸收、分布、排泄及代謝與物質的跨膜轉運密切相關。藥物跨膜轉運的方式主要有：被動轉運、主動轉運和膜動轉運三種，它們各具特點，而且與藥物的藥代動力學特點關係密切。

被動轉運是藥物跨膜轉運的最重要方式，藥物根據膜兩側的濃度差從濃度高的一側向濃度低的對側僅此那個擴散性轉運，又稱為順濃度轉運。藥物跨膜轉運的擴散率主要取決於藥物分子量大小、脂溶性及生物膜的通透性。被動轉運的轉運速度與膜兩側藥物的濃度差（濃度梯度）成正比，濃度梯度越大，擴散越容易。以被動轉運方式轉運的各藥物之間無競爭性抑製現象，當膜兩側的藥物濃度達到平衡時轉運即停止。

主動轉運是指藥物靠生物膜中特異性蛋白載體（轉運蛋白），由低濃度或低電位的一側向較高側轉運的過程，又稱逆流轉運。轉運蛋白的轉運能力有一定的限度，即轉運過程有飽和現象；由同一個載體轉運的兩個藥物可出現競爭性抑製作用。某些轉運蛋白可以將進入細胞的物質外排到腸腔中，降低了細胞內物質的濃度，呈現出流出泵(efflux pump)現象。這種轉運蛋白主要為P-糖蛋白，抑製P-糖蛋白的功能可以減少進入細胞內物質的流出。在臨床上，P-糖蛋白的功能受到抑製時有引起藥物相互作用的可能。

大分子物質的轉運都伴有膜的運動，稱作膜動轉運。膜動轉運又分為胞飲和胞吐兩種情況。胞飲，又稱入胞，是指某些液態蛋白質或大分子物質可通過由生物膜內陷形成的小胞吞噬而進入細胞內。如垂體後葉素粉劑，可從鼻黏膜給藥吸收。胞吐又名出胞，是指某些液態大分子物質可從細胞內轉運到細胞外，如腺體分泌物及遞質的釋放等。

（二）藥物的消化道吸收

口服藥物後，藥物主要通過被動轉運從胃腸道黏膜上皮細胞吸收。因胃內吸收表麵積較小，且藥物的胃內滯留時間較短，所以許多藥物在胃內的吸收量很少。而小腸表麵有絨毛，吸收麵積大，腸蠕動快，血流量大，因此藥物口服吸收的主要部位是小腸。吸收方式除簡單擴散外，還有主動轉運等。藥物從胃腸道吸收後，都要經過門靜脈進入肝，再進入血液循環。

舌下給藥或直腸給藥，藥物分別通過口腔、直腸和結腸黏膜吸收。雖然吸收表麵積小，但這些部位的血液供應豐富，藥物可迅速吸收進入血液循環，而不必首先通過肝。在胃腸道易被破壞或在肝中可被迅速代謝的藥物，可以用這兩種途徑給藥。如治療心絞痛的硝酸甘油、控製支氣管哮喘急性發作的異丙腎上腺素，可用舌下給藥。

影響藥物在胃腸道吸收的因素較多，如藥物溶解釋放速率、胃腸道pH、吸收麵積、胃腸分泌與蠕動情況、局部血流量和飲食等都可能影響藥物吸收速率和程度。pH高有利於弱堿性藥物吸收，pH低.有利於弱酸性藥吸收；胃液的pH為0.9~1.5，弱酸性藥物可以在胃中被吸收；腸腔內pH方4.8~8.2，腸段愈向下pH愈高，對弱酸及弱堿藥均易溶解吸收。胃腸道表麵積越大、血流量越豐富，藥物吸收越快。胃腸道蠕動速度可改變藥物在胃腸道中的停留時間及吸收環境的pH而影響藥物的吸收。食物對藥物吸收可能會產生明顯影響，如食物中的脂溶性成分可與藥物形成複合物從而影響藥物的吸收。

（三）藥物的消化道外吸收

注射給藥包括肌內注射、皮下注射和靜脈注射給藥等方式。注射給藥吸收速度一般較口服快，生物利用度較高。給藥後，藥物首先向周圍含水豐富的組織擴散，然後通過毛細血管進入血液循環。藥物的水溶性和注射部位的血流量影響藥物注射給藥時的吸收速率。水溶性高的藥物易於在注射部位擴散，增加吸收麵積，有利於吸收；混懸劑吸收慢而持久。一些藥物注射吸收不比口服吸收快，如氨苄西林、四環素、地西泮、苯妥英等。在血流豐富的注射部位如骨骼肌，藥物吸收速度快。

靜脈注射給藥沒有吸收過程，可使藥物100％進人體循環，因此藥物劑量準確，起效迅速，適用於藥物容積大、不易吸收或刺激性強的藥物，用於急症、重症和麻醉等情況。

經皮給藥係統(transdermal drug delivery system，TDDS)包括貼劑、軟膏劑、硬膏劑、塗劑、氣霧劑等。經皮膚敷貼、塗抹、噴灑等方式給藥後，藥物主要透過角質層和表皮進入真皮，擴散進入毛細血管，再進人體循環。角質層細胞間是類脂質分子形成的多層脂質雙分子層，藥物主要通過皮膚表麵的藥物濃度與皮膚深層中的藥物濃度之差以被動擴散的方式進行轉運。此外，少量藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。經皮給藥可避免藥物首關效應和胃腸滅活，維持較為恒定的吸收速度，血藥濃度平穩。經皮給藥後，皮膚中含有類脂質的角質層是限製藥物吸收的最大生理障礙，即使采用了促透技術，大多數藥物的吸收速度依然很小。脂溶性高的藥物易於通過皮膚吸收。

鼻腔黏膜有眾多的細微絨毛，可顯著增加藥物吸收的有效表麵積，鼻上皮細胞下有大而多的毛細血管，能使體液迅速通過血管壁進人體循環，所以藥物吸收迅速、吸收程度高，某些藥物的吸收速率甚至可與注射劑相比。此外，研究發現鼻腔黏膜是化合物進人中樞神經係統及外周循環係統的理想途徑，但此途徑的轉運機製尚不明確。藥物由鼻腔吸收，不經門靜脈進入體循環，可避免肝首關效應。

鼻腔黏膜為類脂質結構，藥物在鼻黏膜的吸收主要為被動擴散過程，因此脂溶性藥物易於吸收，水溶性藥物吸收差些。由於鼻黏膜的屏障功能較低而血管十分豐富，故對於一些解離型的藥物也能夠吸收。鼻黏膜吸收與分子量大小密切相關，分子量越大吸收越差。環狀的蛋白質和多肽比線狀的易於吸收。鼻黏膜帶負電荷，故帶正電荷的藥物易於透過。pH影響藥物的解離，未解離型吸收最好，部分解離型也有吸收，完全解離型則吸收差。鼻腔中黏液纖毛將藥物從鼻甲部向鼻咽部清除，這樣大大縮短了藥物與吸附表麵的接觸時間，影響藥物的吸收及生物利用度。

吸入給藥後，藥物在肺部的吸收在肺泡中進行。估計肺泡的數目為3 ~4億個，肺泡的總表麵積達200 m2，與小腸的有效吸收表麵很接近。肺泡壁由單層上皮細胞組成，並與毛細血管緊密相連，從吸收表麵到毛細血管壁的厚度隻有0.5~1 μm(小腸為40 μm，皮膚為150 μm)，這些毛細血管的總表麵積達到90 m2，血流十分豐富。肺泡表麵分布有表麵活性物質(主要為磷脂)。肺的解剖結構決定了藥物在肺部的吸收十分迅速，藥物可直接進入全身循環，不受肝首關效應的影響。

肺泡上皮細胞為類脂膜，藥物在肺部的吸收為被動擴散過程。影響吸收的最大因素是藥物的脂溶性，但肺泡對水溶性藥物的屏障作用比其他部位低得多。另一個影響因素是藥物的分子量，小分子物質吸收快，大分子物質相對難吸收。藥物在呼吸道各處的沉著和損失，導致達到肺泡的百分率不夠高。

二、藥物的分布

藥物從血液轉運到各組織器官的過程稱為分布。大多數藥物在體內的分布是不均勻的，這主要取決於藥物與血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質以及血腦屏障等因素。藥物的體內分布不僅影響藥物的貯存及消除速率，也影響藥效和毒性。

藥物進入血液後，會與血漿成分發生不同程度的結合，成為結合型藥物。未結合的遊離型藥物，以不同途徑通過毛細血管的內皮細胞層進入組織外液，再進一步通過組織細胞膜進入組織細胞內，有時可與細胞內成分結合，完成分布過程。上述各步驟均為可逆過程。

藥物的分布有明顯的規律性。藥物首先向血流量大的組織器官分布，然後向血流量小的組織器官轉移，這種現象稱為再分布(redistribution)。藥物在體內的分布具有選擇性，多數呈不均勻分布。給藥後經過一段時間，血液和組織器官中的藥物濃度達到相對平衡，此時血漿中的藥物濃度水平可以間接反映靶器官的藥物濃度水平。

（一）藥物在淋巴係統的轉運

體循環包括血液循環和淋巴循環。由於血流速度比淋巴液流速快200~500倍，故藥物在體內的分布主要由血液係統來完成，但淋巴係統中藥物的轉運也具有重大意義。有些藥物必須依賴淋巴係統的輸送，有些疾病(免疫係統疾病、炎症和癌轉移)需要將藥物送至淋巴係統，淋巴係統還可使藥物免受肝髒的代謝破壞。藥物的淋巴係統轉運隨給藥方法的不同而異，包括藥物自血液、組織間隙和消化道向淋巴係統的轉運。藥物血管內給藥時，藥物需經組織間隙液擴散進入淋巴毛細管；在淋巴管內給藥則藥物全部進入淋巴係統；在組織間隙給藥，則藥物分別向血管和淋巴管轉運；而消化道、鼻黏膜或皮膚給藥後，藥物透過給藥部位的上皮細胞，分別進入血液和淋巴係統。

血液中的藥物要進入淋巴係統必須通過毛細血管壁和毛細淋巴管。由於毛細血管壁的微孔徑較小，故成為主要的屏障。此外，各組織中血管與淋巴管的分布密度、構造會造成淋巴係統轉運藥物的差異。藥物從血液向淋巴的轉運幾乎都是被動擴散過程，因此淋巴液中的藥物濃度不會高於血藥濃度。藥物血漿蛋白結合率也會影響轉運過程，毛細血管的血壓、組織液的靜壓、血漿和組織液的膠體滲透壓也有一定的影響。

當進行組織間隙給藥如肌內、皮下注射或器官內、腫瘤內注射時，藥物具有毛細血管和淋巴毛細管兩種轉運途徑。這時藥物的性質特別是分子量的大小以及管壁的通透性決定藥物的轉運途徑。分子量小於5kDa的藥物分子，兩種途徑都可進入，但由於血流量遠比淋巴液流量大得多，故表觀上幾乎全由血液轉運。相反，分子量大於5 kDa的大分子藥物，隨分子量增加，向淋巴係統的趨向性也在增加。為了增加藥物對淋巴的趨向性，可將藥物分子形成各種高分子複合物，或者做成油包水(W/O)型乳劑、脂質體、微球等。

經口、消化道、直腸、口腔、鼻腔以及皮膚等部位給藥後，藥物均通過黏膜上皮細胞、角質層以及扁平上皮細胞等屏障，然後轉運到血管、淋巴管內。因此，藥物的淋巴管轉運原則上與從組織間隙給藥的情況基本相同。但是由於吸收時有屏障，與注射相比藥物向淋巴管係統的轉運受到了限製，非脂溶性藥物或高分子藥物幾乎不能自由通過屏障。在各種途徑的給藥中研究得最多的是藥物在消化道的吸收，尤其是藥物在小腸的吸收。

（二）影響藥物體內分布的因素

1. 血漿蛋白結合率

血漿中存在著6％~8％的各種蛋白質，其中白蛋白和α1-酸性糖蛋白是與藥物結合的主要蛋白質。藥物與血漿蛋白結合率是決定藥物在體內分布的重要因素之一。部分藥物與血漿蛋白呈可逆性結合，結合型藥物由於相對分子量增大，不能跨膜轉運，暫無生物效應，在血液中暫時貯存，隻有遊離型藥物才能被轉運到作用部位產生生物效應。當血液中遊離型藥物被轉運、代謝造成濃度降低時，結合型藥物又可轉變成遊離型，兩者處於動態平衡之中。各種藥物的血漿蛋白結合率不同，當血藥濃度過高、血漿蛋白結合達飽和時，血漿內遊離型藥物突然增多，可引起藥效加強，甚至出現毒性反應。

2. 組織血流量

人體各組織髒器血流量分布以肝最多，腎、腦、心次之。這些器官血管豐富，血流量大，藥物吸收後在這些器官內可迅速達到較高濃度，繼而可能向血流量小的組織發生再分布。

3. 細胞與毛細血管膜通透性

藥物要進入組織器官中，必須先通過血管壁(上皮細胞膜)，最後還要透入組織細胞膜。細胞膜為含蛋白質的磷脂雙分子層，藥物透過細胞的機製與跨膜轉運機製一致。藥物一般是以被動擴散的方式通過細胞膜，未解離型藥物和脂溶性藥物更易通過，即藥物的pKa和油/水分配係數可影響其對細胞膜的通透性。

4. 與組織細胞成分結合

除血漿蛋白結合對藥物體內分布產生影響外，組織細胞中也有多種成分可與藥物結合而影響藥物分布，如蛋白質、脂肪、酶以及黏多糖等高分子物質。由於結合物不容易滲出細胞膜，故與組織成分高度結合的藥物，在組織中的濃度要比血漿中遊離藥物濃度高。如碘主要集中在甲狀腺；鈣沉積於骨骼中；汞、砷、銻等重金屬和類金屬在肝、腎中分布較多，中毒時可損害這些器官。有時藥物分布到的一些組織，不是它們發揮療效的部位，如硫噴妥鈉重分布到脂肪組織；鉛沉積在骨組織。

5. 體液pH和藥物的理化性質

在生理情況下細胞內液pH約為7.0，細胞外液pH約為7.4。弱酸性藥物在較堿的細胞外液中解離增多，易自細胞內向細胞外轉運；弱堿性藥物則相反，在細胞內濃度略高。

當藥物的血漿蛋白結合率較高時，意味著能自由向體內各組織器官轉運的遊離藥物就會大大減少。另外，當合並用藥或其他原因使這種蛋白結合過程受到抑製時，遊離藥物的濃度可能會迅速增加。因此，藥物與蛋白質的結合會明顯影響藥物分布與消除的動力學過程，並降低藥物在靶部位的作用強度、改變藥物的代謝和排泄過程。

在新藥開發過程中，進行動物與人血漿蛋白結合率的比較試驗，對於預測和解釋動物與人在藥效和毒性反應方麵的相關性具有重要作用。通常，對於蛋白結合率高於90％的藥物，需要開展體外藥物競爭結合試驗，即選擇臨床上有可能合並使用的高蛋白結合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結合率的影響，為後續臨床開發和臨床應用提供參考。

三、藥物的代謝

藥物在體內吸收、分布的同時，在藥物代謝酶的作用下進行著化學結構的改變，稱為生物轉化(biotransformation)。多數藥物經生物轉化後失去藥理活性，稱為滅活；少數由無活性藥物轉化為有活性藥物或者由活性弱的藥物變為活性強的藥物，稱為活化。某些水溶性藥物可在體內不轉化，以原型經腎排出。但大多數脂溶性藥物在體內轉化成為解離型或水溶性高的代謝物，降低腎小管對它們的重吸收，然後經腎排出。轉化的最終目的是有利於藥物排出體外。

（一）藥物代謝部位

體內藥物代謝部位主要與藥物代謝酶的分布以及局部組織血流量有關。肝由於血流量高以及含有大部分代謝酶，因而是多數藥物的主要代謝器官。代謝酶主要存在於肝細胞微粒體中，這些微粒體是由內質網形成的細胞狀結構。藥物除在肝髒代謝外，有的可在消化道、腎、肺、皮膚、腦、鼻黏膜等部位進行代謝或被腸內細菌代謝。

消化道是最常見的肝外代謝部位。某些藥物可與腸上皮細胞中存在的酶大量結合，導致生物利用度降低。如水楊酰胺口服給藥時的血藥濃度比同樣劑量靜脈給藥時要小得多，原因是有60％以上的藥物在消化道黏膜中進行了結合反應。

腸道內菌叢對在腸道中停留時間較長或經膽汁排泄的藥物的代謝可能會產生明顯影響。腸道內菌叢能使藥物發生還原、水解、乙酰化、脫烷基、脫CO2、形成亞硝胺和硫酸結合物等反應。有些藥物的代謝物隨膽汁進入腸道，在菌叢的作用下轉化為原型藥後被重吸收，使藥物的作用時間延長。柳氮磺胺吡啶是一個前體藥物，口服後在胃與腸道上部有小部分吸收，大部分進人腸道下部，在腸道微生物的作用下重氮鍵斷裂分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。

腎分布著細胞色素P450的單氧化酶和前列腺素過氧化物合成酶。大鼠腎髒穀胱甘肽S-轉移酶的活性較高，為肝髒活性的60％；豚鼠的為30％，家兔的為26％。

在肺中與藥物代謝相關的酶濃度很低，但由於肺的血流量大，對藥物代謝起著不可忽視的作用，不過仍然顯著弱於肝髒。細胞色素P450單氧化酶主要存在於支氣管上皮lara細胞中。

（二）首關效應

口服藥物在胃腸道吸收後，經門靜脈到達肝。有些藥物在通過腸黏膜及肝時極易代謝滅活，在第一次通過肝時，即有一部分被破壞，使進入血液循環的有效量減少，藥效降低，這種現象稱為首關效應。硝酸甘油通過首關效應可滅活約90％，故口服療效差，需要舌下給藥。有明顯首關效應的藥物還有氯丙嗪、阿司匹林、呱替啶、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等。改變給藥途徑時，藥物的吸收、分布和排泄也將會改變，應注意不同給藥途徑時給藥劑量的差別。

（三）體內代謝過程

藥物在體內的代謝過程可分為兩相。

Ⅰ相反應即氧化、還原或水解反應，是藥物在一些酶的作用下，結構上引入或暴露出極性基團，如產生羰基、羧基、巰基、氨基等。該反應使大部分藥物的藥理活性滅活，但也有少數藥物被活化而作用增強，甚至形成毒性的代謝物。氧化的類型有硫氧化、氮.氧化、環氧化、胺氧化、烯氧化、醇氧化、醛氧化、嘌吟氧化、羥基化、去烷基、去硫、去鹵、去胺等。還原的類型有硝基還原、羰基還原、偶氮還原、醛類還原等。水解的類型有酯鍵水解、酰鍵水解、糖苷水解等。

Ⅱ相反應即結合反應，是原型藥或其代謝物的極性基團，在酶的作用下與內源性物質如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、穀胱甘肽等以共價鍵結合，生成水溶性高且極性強的代謝物，易於排出體外。結合的類型有與葡糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸、穀氨酰胺、穀胱甘肽、硫酸、甲基、乙酰基等的結合。

（四）藥物代謝酶

藥物代謝酶分為兩類，即特異性酶與非特異性酶。特異性酶具有專一性，如膽堿酯酶、單胺氧化酶，分別轉化乙酰膽堿和單胺類藥物。非特異性酶主要指存在於肝細胞微粒體的混合功能氧化酶(mixed function oxidase，MFO)，簡稱肝藥酶。該酶係統由三部分組成：

①血紅蛋白類，包括細胞色素P450、b5；

②黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P450還原酶、還原型輔酶細胞色素b5-還原酶；

③磷脂類，主要是磷脂酰膽堿。在小腸黏膜、腎、腎上腺皮質細胞等內也存在類似的微粒體代謝酶係。

肝藥酶具有以下特性：

①選擇性低，它能催化多種藥物反應；

②變異性較大，受遺傳、年齡、營養狀態、機體狀態、疾病的影響，個體差異較大；

③活性易受多種因素的影響，活性可能會增強或減弱。能增強肝藥酶活性的藥物稱為酶誘導劑；能降低肝藥酶活性的藥物稱為酶抑製劑。依賴於肝藥酶代謝的藥物，其代謝速度和程度可能會受到肝藥酶誘導或抑製的明顯影響。如誘導劑導致酶活性增加而可能使藥物自身或其他藥物代謝加快。

細胞色素P450是藥物Ⅰ相代謝過程中最關鍵的酶。研究發現，在動物和人體中至少有8個細胞色素同工酶族，如CYPl、CYP2A、CYP2B、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3、CYP4等，其中CYP3A亞族是人類含量最豐富的細胞色素酶。不同藥物的代謝可能由不同的同工酶負責。由於遺傳與環境因素，個體之間P450同工酶的水平和活性不同。研究發現CYP2D6、CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19等同工酶具有遺傳多態性，與人的快、慢代謝有關，且有種族差異，如CYP2C19多態性使人群中慢代謝者出現的頻率為：白種人3％，亞裔人15％-25％，黑人4％-7％。

（五）影響藥物代謝的因素

影響藥物代謝的因素較多，但均可表現為代謝的加快或減慢。如果藥物代謝加快，可能會達不到有效的治療作用；代謝減慢可能會導致藥物的體內濃度升高。多次用藥可能導致蓄積，引起毒性。了解影響藥物代謝的因素，對於如何根據患者的病理、生理、藥物特點等具體情況，充分發揮藥物療效、降低或抑製藥物毒副作用，具有重要意義。

不同年齡段的人對藥物的代謝可能有明顯差異，如兒童的代謝功能可能尚未發育完全，而老年人的代謝功能逐漸降低。胎兒及新生兒的藥物代謝酶活性低，甚至缺乏活性，所以胎兒、新生兒用藥時，多數情況下不僅藥效高，而且容易產生毒性。如新生兒肝髒的肝藥酶係統未發育完全，致使氯黴素的代謝明顯減慢，半衰期顯著延長，可能導致灰嬰綜合征。研究發現，新生兒肝髒中的羥基化反應、N-脫甲基反應、O-脫烷基反應及硝基還原反應等相關酶功能不完善。

在老年人中，有些代謝酶活性降低或者是內源性輔助因子減少，使得有些藥物的代謝減慢，如使地西泮半衰期明顯延長。老年人的肝血流量減少和功能性肝細胞減少也是造成藥物代謝減慢的重要原因之一。

有些藥物的代謝出現性別差異。如在大鼠體內，一些藥物的肝藥酶活性有性別差異，如雄性大鼠對苯巴比妥、煙酰胺等的代謝快，因而這些藥物對雄性大鼠的藥效和毒性較小；大鼠體內的葡糖醛酸結合、乙酰化、水解反應等也發現有性別的差異。在少數臨床研究中也發現了人體有類似與性別有關的代謝差異。

不同動物種屬對同一藥物的代謝可能存在較大差異，不僅表現在代謝速率上，更重要的是出現代謝物種類的不同。因此，在使用動物數據外推至人時，應充分考慮藥物在所用實驗動物和人體中代謝的差異。如果藥物在實驗動物與人體中代謝相似，則采用動物數據預測人體藥效與毒性反應相對把握性大。相反，如果藥物在實驗動物與人體中代謝差別很大，特別是代謝物種類差異大，則使用動物數據預測人體反應的可靠性就較小。因此，從新藥的開發規律看，應盡早安排動物與人體藥代動力學研究，對結果進行比較，確定相關動物，進行有效性、安全性的非臨床研究，提高非臨床研究在臨床研究預測中的可靠性。目前美國FDA已經鼓勵並要求研發企業盡早獲得動物與人體的代謝研究資料，以提高非臨床研究的目的性和可靠性。

已知人群中藥物代謝存在明顯的個體差異，造成這種差異的原因有遺傳學差異和非遺傳學差異。遺傳學差異主要是由種族或家族遺傳特性所引起的，研究顯示肝藥酶的性質或活性強度是由遺傳因子決定的。而非遺傳學差異主要由年齡、性別、肝功能、藥物代謝的時間周期節律、體溫、營養狀態以及環境因素(如接觸藥酶誘導劑或抑製劑)等引起的。由於引起非遺傳學代謝差異的因素比較複雜，因此非遺傳學差異性有時很大，甚至可超過種族差異性。如將地昔帕明用於同一人群時，不同個體穩態血藥濃度可相差30倍以上。

疾病可能會影響代謝器官的功能。肝髒是主要的代謝器官，肝功能發生障礙可能會導致藥物代謝能力降低，使血藥濃度升高、半衰期延長。因此，有些藥物在肝功能低下的患者中需要進行劑量調整。

飲食對藥物代謝的影響主要取決於飲食中的糖、蛋白質、脂肪、微量元素和維生素等營養成分。如食物中缺少亞油酸或膽堿類，可能會影響微粒體中磷脂的產生，使肝藥酶不能適應性增強；蛋白質缺乏時，可使肝細胞分化減慢，肝藥酶活性降低。

四、藥物的排泄

排泄是指藥物以原型或代謝物的形式通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。大多數藥物及其代謝物的排泄為被動轉運，少數以主動轉運方式排泄，如青黴素。機體的排泄或分泌器官主要是腎，其次是膽管、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。

（一）腎排泄

腎是主要的排泄器官，大多數遊離藥物及其代謝物能通過腎小球濾過，進入腎小管而排泄；少數藥物從近球小管主動分泌到腎小管而排泄。腎髒有3種排泄方式：腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。

1. 腎小球濾過

腎小球毛細血管網的基底膜通透性較大，濾過壓較高，分子量小於20 kDa的物質可以通過。因此，除了血細胞成分、較大分子的物質以及與血漿蛋白結合的藥物外，絕大多數遊離型藥物和代謝物均可濾過，然後進入腎小管腔內。脂溶性高、極性小、非解離型的藥物及代謝物可經腎小管上皮細胞重吸收入血。如果改變尿液的pH，可以改變弱酸性或弱堿性藥物的解離度，從而改變藥物的重吸收程度。如服用堿性藥物堿化尿液，使苯巴比妥、水楊酸等解離度增大，重吸收減少，增加排泄速度，利於解毒。

2. 腎小管分泌

腎小管分泌為主動轉運過程，藥物沿可逆濃度梯度從毛細血管穿過腎小管膜到達腎小管。腎小管上皮細胞有兩類轉運係統，有機酸與有機堿轉運係統，分別轉運弱酸性藥物和弱堿性藥物。分泌機製相同的兩類藥物合用時，經同一載體轉運而發生競爭性抑製，使得藥物排泄速度減慢。丙磺舒為有機弱酸，可競爭抑製青黴素G和其他青黴素藥物的腎小管分泌，使藥物在體內的存留時間延長。

3.  腎小管重吸收

遊離藥物從腎小球濾過後，經腎小管分泌和重吸收。大多數藥物的腎小管重吸收為被動轉運，但含鋰和氟的化合物以及尿酸是通過主動轉運被重吸收的。腎小管膜有利於脂溶性藥物通過，脂溶性低的藥物或離子型藥物重吸收較為困難，弱酸或弱堿性藥物的重吸收依賴於腎小管液的pH。

（二）膽管排泄

有些藥物可經肝排人膽汁，由膽汁流人腸腔，然後隨糞便排出。藥物從膽汁中消除有三種形式：原型藥、葡糖醛酸結合物以及穀胱甘肽結合物。膽汁排泄過程包括被動轉運和主動轉運兩個過程。血液中小分子藥物向膽汁被動轉運是通過細胞膜的細孔進行擴散，隨著藥物分子的增大，膽汁中濃度下降。

有些藥物或其代謝物在膽汁中的濃度顯著高於在血液中的濃度，可進行主動轉運排泄。目前已知肝細胞中至少存在5種主動轉運係統，包括有機酸、有機堿、中性化合物(如強心苷、甾體類藥物)、膽酸及膽汁酸鹽和重金屬轉運體係。主動轉運過程具有飽和現象，采用同一轉運體係的藥物可產生競爭性抑製。

有些藥物隨膽汁分泌進入腸道，可經腸黏膜上皮細胞吸收，經門靜脈重新進人體循環。這種在小腸、肝、膽汁間的循環過程稱為腸肝循環。如藥物在肝細胞內與葡糖醛酸結合後分泌到膽汁中，再排人腸道，水解後產生的遊離型藥物經重吸收進入體循環，從而使藥物的半衰期延長，如洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等。

（三）腸道排泄

藥物口服後腸道中未吸收部分、隨膽汁排泄進入腸道的部分、由腸黏膜分泌進入腸道的部分，可經腸道隨糞便排出體外。

（四）其他途徑

有些藥物可從乳汁、唾液、淚液或汗液中排泄。由於乳汁偏酸性，又富含脂質，因此脂溶性強的藥物以及弱堿性藥物易由乳汁排泄而影響乳兒，如嗎啡、氯黴素等。某些藥物可自唾液排出，且排出量與血藥濃度有相關性，目前有的藥物可通過唾液濃度進行檢測。揮發性藥物主要從肺排出，如吸人麻醉藥。某些藥物還可從汗腺排泄，如利福平可使衣服染紅。微量金屬元素可從頭發排出，具有一定診斷價值。通過上述途徑排泄的藥物，如果為非解離藥物，則其排泄程度依賴於腺上皮細胞擴散進入分泌液中的量，而解離型藥物的排泄程度依賴於pH。