美研| CMC係列(七)：新藥研究中的固態開發挑戰及應對策略

2023-08-04

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當一種原料藥完全或部分以固體狀態存在於藥品中時，其物理狀態(晶習、晶型、顆粒大小、粒徑分布)在開發、製劑以及產品整個生命周期內發生變化是不能接受的。這適用於所有固體製劑、半固體製劑、混懸劑以及固體分散體。

藥物的固態形式不同可能具有不同的物理和化學性質，例如：堆積性質（密度、吸濕性等）、熱力學性質（溶解度、熵焓、自由能等）、光學性質、動力學性質（溶解速率、穩定性等）、表麵性質（晶習、表麵自由能等）、機械性質（流動性、壓縮性等）。可能對原料藥及製劑的穩定性、製劑的生產工藝、溶出度及生物利用度等產生影響，進而可能影響藥物的安全性、有效性和質量可控性。

監管機構要求對藥物的多態性進行徹底的篩選，要求藥企對其中一種形式或規定的混合形式做出經證實的選擇。美國藥監局（FDA）和中國藥監局（NMPA）在藥物申報中對此提出了明確規定，要求對藥物多晶型現象進行研究並提供相應數據。藥物固態研究可作為提高藥物成藥性、降低開發風險、保證產品質量和建立有效專利壁壘等的重要手段，固態形式是連接藥物分子與藥品的橋梁。因此，開發“正確”的固體形式對於產品的成功至關重要。

開發、鹽、共晶還是遊離態

首先，當臨床前候選化合物PCC確定之後，需要考慮的第一個問題是開發鹽、共晶還是遊離態？在創新藥的研發過程中，早期非臨床評價期間，以達到動物給藥的暴露量為目的，若遊離態形式已經可以滿足要求且物理化學性質穩定，則沒有必要開發鹽型。基於開發的角度，API越“簡單”對於製劑的一係列工藝開發放大及生產越有好處。遊離態直接進行晶型研究的前提是需要對該自由堿有全麵清晰的認知，進行係統全麵的理化性質表征，識別出化合物的特點，以判斷該其是否適合進行後續的製劑開發。

若遊離態穩定且生物利用度高，那麽直接進行晶型研究即可。因為成鹽或共晶通常需要在合成中增加一個額外的生產工藝步驟，而且由於鹽或共晶體的分子量總是高於遊離態分子，對離子使有效活性成分含量降低，另外還有就是對離子的潛在毒性等，因此隻有當鹽或共晶與遊離酸/堿相比具有明顯的優勢時，才會選擇它們。通常，如果遊離酸/堿至少具有以下不良性質之一，則選擇鹽或共晶:

❖溶解度低

❖結晶度低或者無法結晶

❖熔點低

❖高吸濕性

❖生物利用度不好

❖化學不穩定

❖非理想的固體形式，如隧道水合物或存在互變多晶型（轉變溫度接近室溫），無水物和水合物互變（轉變濕度在日常濕度範圍）

❖知識產權問題

固態研究時機

不同的開發階段可以進行不同的篩選工作，建議在臨床前的藥學研究（對照品、標樣的合成與標化前）確定鹽型和熱力學穩定晶型。在藥物進行IND申報前確定鹽型，因為不同的鹽型屬於不同新化學實體（NCE），在研究後期進行鹽型轉變，可能要麵對雜質譜的變化、製劑處方的重新開發和穩定性的重新考察，甚至臨床方麵的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等。晶型的篩選及最終確定則是緊跟著鹽型篩選工作，但需要注意的是NCE從研發到上市可能需要經過多輪的晶型篩選。

臨床前階段的晶型篩選是為了快速確定後續製劑開發所用的晶型，使用該晶型加速臨床樣品研發及生產。隨著產品工藝開發的深入，還有可能需要在臨床I期或是臨床II期階段，需要進行更廣泛的篩選。首先是出於專利申請的考慮；更重要的是利用這段空檔時間查看有無更穩定的晶型。

由於臨床前階段API的量和純度，限製了無法在該階段完成廣泛的晶型篩選，且多晶型的出現受化合物純度影響，若基於臨床I期/II期的具有代表性且化合物純度更高的批次，對起始物進行篩選，則可能會找到更穩定的晶型。雜質可以通過影響成核和生長速率來影響它們在溶液和懸浮液中的動力學穩定性。因此，用早期批次的仍含有許多雜質的原料藥進行的多晶型篩選可能與用較晚、較純的批次進行的篩選獲得不同的結果。在特別糟糕的情況下，在初步篩選中可能沒有發現優勢的固態形式。因此，建議用最終GMP生產的一批具有待上市產品的雜質特征原料藥，至少重複有限的多晶型篩選。

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固態開發形式選擇

以什麽樣品的固態形式進行開發（熱力學穩定晶型或亞穩晶型）：通常是選擇熱力學穩定晶型開發，因為在沒有溶劑和濕度的情況下，室溫下熱力學穩定的晶型是唯一保證不會轉晶的晶型。當然這不是絕對的情況，比如以下原因，可能會選擇亞穩晶型開發。

❖穩定晶型的溶解度和生物利用度太低

❖所需高溶解速率的速釋劑

❖不同的多晶型物具有不同的機械性能，例如硬度、粉末流動性、可壓縮性和粘合強度。一個著名的例子是對乙酰氨基酚，其中熱力學穩定形式（單斜晶型 I）不能壓製成穩定的片劑，而亞穩型 II（正交晶型）可以，因為它在塑性變形方麵表現出更有利的特性。

❖穩定晶型製造困難

❖IP問題

❖由於拓撲化學因素，熱力學穩定晶型的化學不穩定性定

藥物固體形態開發流程

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固態開發結果質量評估

藥物固態開發，開發到什麽程度，開發的質量如何評估，通常隻需要問自己以下幾個問題：那種晶型應該用於開發，這種晶型是否能夠可靠的生產出來，如何確保在配方和產品的保質期內不發生不希望發生的變化?如果以上問題都能很好的答複，那麽，恭喜你，你開發的固體形態基本沒問題。

小結

❖藥物開發必須全麵篩選和充分評估藥物的多晶型現象，確定優勢鹽型和優勢晶型，以助藥品在臨床上實現最佳表現。

❖在新藥開發的過程中，藥化階段確定PCC之後，快速拿到足夠用於固態研究樣品，盡快確定開發的優勢鹽型和優勢晶型有利於推進藥物IND階段的研發進度，加速IND申報。

❖如何廣泛地開展固體形態的篩選是一個困難的決定。非常廣泛的篩選會獲得更好、更安全的產品和廣泛的專利保護，同時增加開發成本。篩選的方案設計至關重要，以最少的實驗工作，探索出盡可能多的形式。

❖無論進行多麽徹底的篩選，仍然存在一個不可避免的問題:是否真的找到了最穩定的形式？沒有科研人員或專家學者能夠給出100%確信的答案，因為亞穩態晶型可能在相對較長的時間內保持其動力學穩定性。

❖從統計學的角度來說，鹽型/晶型不發生改變，幾乎不存在，更不符合熱力學規律藥物固態研發團隊工作的核心在於：盡可能減少鹽型/晶型在後期開發中發生改變的風險。

參考文獻：

[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192

[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development

[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals

[4] Crystallization of Organic Compounds

美研|CMC係列回顧

❖ CMC係列(一)：淺談藥物研發中原料藥工藝研究的重要性

❖ CMC係列(二)：藥學研究之世界銀屑病日

❖ CMC係列(三)：高端吸入藥物的市場格局和研究現狀

❖ CMC係列(四)：淺談手性藥物的研究策略

❖ CMC係列(五)：藥物晶型控製策略

❖ CMC係列(六)：含氮類化合物-可揮發堿性有機胺的氣相分析

晶型研究固態開發

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